胰腺炎的早期症状碳酸钙D3-R-1712-02 立项调研报告

2020年11月13日发(作者：郜琏)






碳酸钙D3-R-1712-02立项调研报告





目录
1.

基本信息 .................. .................................................. ............................................ 4

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

注册分类...... .................................................. .................................................. 4

药品名称.................................... .................................................. .................... 4

分子结构............... .................................................. ......................................... 4

BCS分类 ........................................ .................................................. ............... 4

剂型及规格................... .................................................. ................................. 4

适应症... .................................................. .................................................. ....... 5

用法用量............................ .................................................. ............................ 5

2.

药物特点与作用机理 .................................... .................................................. ...... 5

3.

不良反应 ................. .................................................. ............................................. 5

4.

药动学参数 ....................... .................................................. ................................... 5

4.1

4.2

4.3

4.4
吸收.............................................. .................................................. .................. 5

分布................... .................................................. ............................................. 5

生物转化和消除................................. .................................................. ........... 5

特殊人群........................ .................................................. ................................ 5

5.

历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）错误！未定义书签。

6.

同品种研发生产情况 ......................... ................................. 错误！未定义书签。

6.1

国外同品种研发生产情况....................... ..................... 错误！未定义书签。

6.2
国内同品种研发生产情况..................................... ....... 错误！未定义书签。

6.2.1

国内已批准生产情况. ............................................ 错误！未定义书签。

6.2.1.1

国内生产............ .................................................. ..... 错误！未定义书签。

6.2.1.2

进口........ .................................................. ................. 错误！未定义书签。

6.2.2

国内已申报情况........................................... ............................................ 8

7.

参比制剂的选择 ........................... ....................................... 错误！未定义书签。

7.1

7.2

7.3

FDA 橙皮书 ...................................... ............................ 错误！未定义书签。

日本橙 皮书................................................ .................... 错误！未定义书签。

参比制剂在中国上市的信 息........................................ 错误！未定义书签。

8.

知识产权分析 .............. .................................................. ........................................ 8

9.

项目技术评估 ............................ .................................................. .......................... 8

9.1

9.2

9.3

10.

11.
原料来源的可靠性与合法性.................................... ...................................... 8

制 剂工艺及技术分析.......................................... ............................................ 9

质量标准来源........................................ .................................................. ........ 9

市场前景 .......................... .................................................. ................................. 9

经济效益分析 .................................................. .................................................. . 9

药学研究成本 ............................... .................................................. ............. 9

11.1



11.1.1

11.1.1.1

11.1.1.2

11.1.1.3

原辅料成本 ....................... .................................................. .................. 9

对照品.................. .................................................. ..................................... 9

参比 制剂................................................ .................................................. . 10

试剂耗材................................. .................................................. ................ 10

11.2

临床试验成本 .. .................................................. ........................................ 11

11.2.1

预BE ........................... .................................................. ...................... 11

11.2.2

BE ........................................... .................................................. .............. 11

11.3

预算表 ....... .................................................. ............................................... 12

11.4

年毛利润估算 ................... .................................................. ....................... 12

12.



研究计划 .................................... .................................................. ..................... 12




文件名称
文件编号

立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
4 16
1. 基本信息
1.1 注册分类
4类
1.2 药品名称
中 文通用名：⑴小儿碳酸钙D3颗粒；⑵碳酸钙D3咀嚼片；⑶碳酸钙D3
片；⑷碳酸钙D3颗粒
英文通用名：Calcium Carbonate and Vitamin D3 Granules；Calcium Carbo
nate and Vitamin D3 Chewable Tablets；Calcium Carbonate and Vitamin D3 Ta
blets
1.3 分子结构（D3）
结构式：



分子式：C
27
H
44
O

分子量：384.64
CAS：67-97-0
1.4 BCS分类
I类
1.5 剂型及规格
⑴颗粒剂：每袋含碳酸钙750mg（相当于钙300mg），维生素D3 100IU（2.
5μg）；
⑵咀嚼片：每片含钙300mg维生素D3 60IU；
⑶片剂：每片含钙600毫克维生素D3 125IU；
⑷咀嚼片：碳酸钙1.25g(相当于钙0.5g )维生素D3 200IU；
⑸颗粒剂：每袋含钙500mg维生素D3 5ug(200IU)

文件名称
文件编号

立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
5 16
⑹片剂：每片含钙0.5克与维生素D3 5微克(200IU)。
1.6 适应症
⑴用于儿童补钙；⑵用于妊娠和哺乳期妇女、更年 期妇女、老年人等的钙补
充剂，并帮助防治骨质疏松症。
1.7 用法用量
⑴口服。儿童，一次1袋，一日1次，适量温开水冲服。或遵医嘱。
⑵口服。一次1片，一日1—2次
2. 药物特点与作用机理
钙是维持人体神经、肌肉、骨 骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所
必需。维生素D能参与钙和磷的代谢，促进其吸收并对骨质 形成有重要作用。
3. 不良反应
1.嗳气、便秘。
2.过量服用可发生高钙血 症，偶可发生奶一碱综合征，表现为高血钙、碱中
毒及肾功能不全（因服用牛奶及碳酸钙或单用碳酸钙引 起)。
4. 药动学参数
4.1 吸收

钙30-40%在小肠末端吸收；D3在肠道吸收。
4.2 分布
体内9 9%的钙集中在骨骼和牙齿的矿物质成分中。其余1%存在于细胞内和
细胞外液体中。约50%的总血清 钙的含量在生理活性电离形式约5%被络合的柠
檬酸盐，磷酸盐或其它阴离子。剩下的45%与蛋白质结 合，主要是白蛋白。
维生素D3是由血液中的蛋白结合，运送到肝脏（在它经历25 羟基化 D3
第一反应）和肾脏（二羟基化1,25-二羟胆钙化醇，维生素D3的活性代谢产物）。
非 羟基化维生素D3是储存在肌肉和脂肪组织
4.3 生物转化和消除
钙在尿液、粪便和汗液 中排出。尿排泄依赖于肾小球滤过和肾小管吸收。W
维生素D3血浆半衰期为几天，维生素D3在粪便和 尿液中被清除。
4.4 特殊人群
1.心肾功能不全者慎用。
2.如服用过置或出现严重不良反应，应立即就医。
3.对本品过敏者禁用。过敏体质者慎用。
4.本品性状发生改变时禁止使用。

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文件编号

立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
6 16
5.请将本品放在儿童不能接触的地方。
6.儿童必须在成人监护下使用。
7.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
8.肾结石患者应在医师指导下使用。
5. 参比制剂选择
5.1 品种国内外研发历史沿革与目前使用情况
5.1.1 品种国内外研发历史
上市规格
国家
英国 维生素D3碳酸钙咀嚼片
（碳酸钙
2,500mg
相当
于1000mg钙和8.8mgD3
相当于880IUD3）
英国 维生素D3碳酸 钙片（碳
酸钙
1,500mg
相当于
1000mg钙和2.5mgD3相当于600IUD3）
中国 小儿碳酸钙D3颗粒碳酸
钙750mg（相当于钙
300mg），维生素D3
100IU（2.5μg）
中国 碳酸钙D3咀嚼片钙
300mg维生素D3 60IU
辅料
1mg阿斯巴甜，
119.32mg山梨糖醇，
370mg 异麦芽糖醇和
1.694mg蔗糖等
有氢化大豆油0.3mg，
微晶纤维素，明胶，淀
粉，和1.52mg蔗糖
生产商 备注
山道士公

司
Internis
Pharmaceu
ticals
Ltd
麦芽糖糊精、葡萄糖、ULTRAtab
柠檬酸钠 Laborator
ies,Inc
可压缩糖、桔了香精、
山梨醇、甜粉、甘露醇、
硬脂酸镁、二氧化硅、
黄色6号色靛、硬脂酸
等
微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸
镁、交联吡咯烷酮、吡
咯烷酮、月桂醇硫酸钠
等。
山梨醇、PVPK30、橘
味颗粒、阿斯巴甜和硬
脂酸镁
略


惠氏制药
公司
中国 每片含碳酸钙1.5克(相
当于钙600毫克)，维生
素D3 125IU
惠氏制药
公司
中国 每片含碳酸钙1.25克(相
当于钙500毫克)，维生
素D3 200IU
加拿碳酸钙D3咀嚼片钙
大 1250mg维生素D3 125U
通用电气
公司
Ksl
Pharmaceu
ticals
1987-12-31

文件名称
文件编号

加拿
大
立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
略
略
略
略
略
钙
页码
7 16
Pharmavite 1987-12-31
Pharmavite 1987-12-31
INNOTHE
RA
AbZ-Phar
ma GmbH
Hermes
Arzneimitt
el GmbH
Recip AB
1997-10-01
1999-11-30
1999-11-30
加拿
大
法国
德国
德国
碳酸钙D3咀嚼片钙
625mg维生素D3 125IU
碳酸钙D3咀嚼片钙
1250mg维生素D3 200IU
碳酸钙D3咀嚼片钙
500mg维生素D3 400IU
碳酸钙D3咀嚼片钙
600mg维生素D3 400IU
碳酸钙D3咀嚼片钙
1500mg维生素D3 400IU
瑞士 碳酸钙D3咀嚼片钙略
500mg维生素D3200IU
意大碳酸钙D3咀嚼片钙略
利 600mg维生素D3 400IU
2003-05-07
Italfarmaco 2002-03-19
S.p.A.

5.1.2 国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况）

英国、美国、加拿大、欧洲、南美均有销售。
5.1.3 美国食品药品管理局《经过治疗等 效性评价批准的药品》（橙皮书）和
日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况
无。
5.1.4 国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）
国内医保乙类，OTC，销售额30亿元。
5.2 国内上市情况
5.2.1 国内该品种批准规格、文号情况
品名 规格 文号
H10950030
H10950029
H20000670
H20090334
H20093675
H20133267
公司
惠氏制药有限公
司
惠氏制药有限公
司
通用电气药业
(上海)有限公司
北京康远制药有
限公司
北京康远制药有
限公司
山东威高药业股
备注
2015-06-29
2015-06-29
2014-10-09
2014-07-03
2014-06-03
2013-09-17
碳酸钙D3每片含钙300mg维生素
咀嚼片(Ⅱ)
D3 60IU
碳酸钙D3
片
碳酸钙D3
咀嚼片
碳酸钙D3
颗粒
碳酸钙D3
片
碳酸钙D3
每片含钙600毫克维生
素D3 125IU
碳酸钙1.25g(相当于钙
0.5g );维生素D3 200IU
每袋含钙500mg维生素
D3 5ug(200IU)
每片含钙0.5克与维生
素D3 5微克(200IU)
每片含碳酸钙1.25克(相

文件名称
文件编号

咀嚼片
碳酸钙维D
泡腾片
立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
当于钙500毫克),维生素
D3 200IU
碳酸钙1.5g与维生素D3
H20150140
400I.U.
J20130144，
H20130394
钙
页码
份有限公司
8 16
Bayer
HealthCare SAS
A&Z
Pharmaceutical,
Inc.
2015-03-22
2013-06-03
小儿碳酸每袋含碳酸钙750mg（相
钙D3颗粒 当于钙300mg），维生素
D3 100IU（2.5μg）

5.2.2 原研产品进口情况
惠氏进口和安士进口。
5.2.3 原研地产化产品上市情况
惠氏制药和通用电气均为地产化品种。
5.2.4 国际公认的同种药物进口情况
小儿碳酸钙D3颗粒为进口。
5.2.5 国际公认的同种药物地产化产品上市情况
在欧美上市品种较多。
5.3 参比制剂选择结论
参比制剂选择进口品种为主。
5.4 其他需要说明的问题
标准收载在英国药典。
6. 国内已申报情况
国内目前批准2家生产。
7. 知识产权分析
专利已过期。
8. 项目技术评估
8.1 原料来源的可靠性与合法性
品名



碳酸钙

文号
H33021256
厂商
吉林省西点药业科技发展股份
有限公司
上海诺成药业股份有限公司
上海碳酸钙厂有限公司
楚雄老拨云堂药业有限公司
四川省玉鑫药业有限公司
上海新华联制药有限公司
价格


8000元吨



备注

选择
选择



H31020221
H31020140
H53020093
维生素
H20065982
D3
H31020081

文件名称
文件编号

立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
H20058975
H20073829
H20067471
钙
页码
9 16
选择
选择

浙江仙琚制药股份有限公司 1.5万元kg

浙江新和成股份有限公司
江苏吴中医药集团有限公司苏

州制药厂
原料来源均合法。
8.2 制剂工艺及技术分析
⑴咀嚼片：略
⑶颗粒剂：略
⑵片剂：略
8.3 质量标准来源
进口标准。
9. 市场前景
目前销售额
30
亿元以上，市场前景比较好。


10. 经济效益分析
10.1 药学研究成本
10.1.1 原辅料成本
品名
维生素D3
碳酸钙
碳酸钙
阿斯巴甜
山梨糖醇
异麦芽糖醇
蔗糖
微晶纤维素
硬脂酸镁
规格
99.5%
99.8%
99.8%
99.5%
99.5%
99.5%
99.5%
99.0%
99.0%
用量
100g
1.25吨
450kg
1kg
120kg
370kg
2kg
50kg
5kg
价格









备注
三批
1.25g
750mg
1mg
119.32mg
370mg
1.694mg


10.1.1.1 对照品
品名
维生素D3对照
品
反式D3杂质A
前D3杂质B
光甾醇3杂质C
异速甾醇杂质
规格
98%
98%
98%
98%
98%
用量
10支
5支
5支
5支
5支
价格（元）
5万
2.5万
2.5万
2.5万
2.5万
备注






文件名称
文件编号

D
立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
10 16
速甾醇3杂质E
98%
5支 2.5万

10.1.1.2 参比制剂
品名
碳酸钙D3咀嚼
片
碳酸钙D3片
碳酸钙D3咀嚼
片
小儿碳酸钙D3
颗粒
碳酸钙D3颗粒
碳酸钙D3片
碳酸钙D3元素
片
规格
每片含钙300mg维生素D3 60IU
用量
2100片
价格（元） 备注
1246
1750
2310
7980
700
176
293




对比研究
对比研究

每片含钙600毫克维生素D3 2100片
125IU
碳酸钙1.25g(相当于钙0.5g );维生
素D3 200IU
2100片
每袋含碳酸钙750mg（相当于钙2100袋
300mg），维生素D3 100IU（2.5μg）
每袋含钙500mg维生素D3 200袋
5ug(200IU)
每片含钙0.5克与维生素D3 5微
克(200IU)
200片
每片含碳酸钙1.5g（相当于钙200片
600mg）、D3 200 国际单位、氧化
铜1.252mg（以铜计1mg）、氧化
镁82.89mg（以镁计50mg ）、氧化
锌9.337mg（以 锌计7.5mg）、一
水硫酸锰5.541mg（以锰计1.8mg）

10.1.1.3 试剂耗材
耗材
C18色谱柱
甲醇
依地酸钠
盐酸
氢氧化钠
氨水
氯化锌
硫酸钙
醋酸
氯化铵
磷酸氢钙
硫酸
规格
Hypersil
ODS25cm*4.6cm,5um
色谱纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
用量
2根
50L
500g
5L
2kg
5L
500g
500g
500ml
500g
500g
500g
价格












备注













文件名称
文件编号

柠檬酸
立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
分析纯
分析纯
色谱纯
色谱纯
色谱纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
分析纯
钙
页码














11 16














乙醇
四氢呋喃
二氯甲烷
乙腈
二甲亚砜
草酸铵
三氯甲烷
异辛烷
正己烷
醋酐
草酸
羟基萘酚蓝
甲基红

500g
500ml
50L
50L
50L
500ml
500g
500ml
500ml
500ml
500ml
500g
500g
500ml
10.1.1.4 试验仪器及设备
仪器
玻璃纤维过滤
器
自动滴定仪
高效液相色谱
马尔文粒度检
测仪
分光光度计






型号
Whatman GFC

安捷伦1260






数量
1台
1台
1台
1台
1台




用途
过滤
滴定
液相
粒度分布





备注









10.2 临床试验成本
10.2.1 预BE
无
10.2.2 BE

无

文件名称
文件编号

立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
12 16
10.3
原料
辅料
对照品
预算表
预算费用
5万元
3万元
15万元
5万元
10万元
5万元
20万元
100万元
10万元
60万元
40万元
30万元
30万元
40万元
10万元
383万元
说明
碳酸钙1000kg以上（60万片）


约2100片



配伍试验、处方研究

中试和生产
中试和生产
10万片批次



单规格
费用条目
参比制剂或上市品
耗材
粒度检测
加工费用
工艺研究
参比制剂研究
质量研究
稳定性研究
中试放大
验证批次
注册费用
资料整理
合计
10.4 年毛利润估算
价格成本 销售额
300mg*30片：
300万瓶：3200
17.8元0.5元
万元，利润900
万元
600mg*60片：50
300万瓶：9000
元1.0元
万元，利润1500
万元
500mg*20片：22
300万瓶：4000
元0.5元
万元，利润900
万元
10袋：38元0.5
300万瓶：4000
元
万元，利润1200
万元
备注
价格六折，每瓶
3元利润
价格六折，每瓶
5元利润
价格六折，每瓶
3元利润
价格六折，每瓶
4元利润
剂型 规格
碳酸钙D3咀嚼
每片含钙
300mg维生素
片
D3 60IU

碳酸钙D3片 每片含钙600毫
克维生素D3
125IU
碳酸钙D3咀嚼碳酸钙1.25g(相
片 当于钙0.5g );维
生素D3 200IU
小儿碳酸钙D3每袋含碳酸钙
颗粒 750mg（相当于
钙300mg），维生
素D3 100IU
（2.5μg）

11. 研究计划
项目
资料调研
时间节点
20171201-20180130
说明
各国标准、工艺资料、辅料、说明书、专利、橙皮书

文件名称
文件编号

立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
13 16
等
参比制剂备案
参比制剂、对照
品采购
API研究（原料
质量对比）
药剂学研究
反向研究
原辅料采购
辅料质量研究
参比制剂
20180301-0601
2018
2018
2018
2018
2018 供应商对比、理化性质、BCS分类、含量、杂质、残
留、粒径、晶型、PKa、其他
剂量、药动学、药效与药动学参数的关系、胃肠吸收
原料、辅料1234、成品、体外溶出评价
采购小试原辅料等
所有辅料，检测 < br>确认参比制剂：溶区曲线，物化性质：尺寸、刻度、
片重、体积、硬度、包衣、比表面积、崩解时 间、性
状、含量、有关物质、豁免生物等效等
制剂生产工艺
半片研究
2018
2018
干法制粒、湿法制粒或混合直压（参比制剂处方工艺）
含量均匀度、质量损失不超过3%，脆碎度小于1%，
溶出满足，稳定性90天60%湿度稳定（30 ,60,90天）
测定含量、溶出、有关物质
溶出方法建立
处方研究
小试研究
初步质量标准
分析方法转移
中试批次原辅
料、包材采购
中试试验
参数控制
杂质研究
分析方法验证方
案和接受限度
验证确认参数 2018
2018
2018
2018
2018
10万片以上中试试验（3批次）
粉碎、混合、制粒、干燥、压片、包衣等
有机杂质、残留杂质、未知杂质、无机杂质、依据
含量方法（API、辅料、成品）、杂质方法（原料、辅
料）、杂质降解物（成品）、残留溶剂 （API、辅料、
成品）、溶出方法（成品）、无机杂质方法（成品）
专属性（无干扰、分离 度大于1.5、降解5-20%、强力
试验）、线性范围（5个浓度、含量80-120%，均匀度70-130%,溶出±20%）、准确度、精密度、中间精密
度及转移、检出线和定量限、溶液稳 定性（20,36,48h）、
耐用性、色谱图（清晰、标记、时间、签字及可追踪）
初步稳定性考察
工艺验证
采购稳定性对比
参比制剂
稳定性研究 2019 与参比制剂对比
20181201-20190501
2019
2019
中试样品的稳定性考察
验证3批次
稳定性对比研究
2018
2018
2018
2018
20181
2018
咀嚼片除外，参照标准
配伍试验、正交实验
5万片小试试验
API、辅料1234、半成品、产品标准、依据
对比研究或者全部再验证
中试原辅料、包材采购与检验
2018
2018
如果进口需办理进口申请
采购量确认，也包括其他上市产品

文件名称
文件编号

BE备案
BE试验
申报资料整理
批准上市


立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
14 16
豁免BE
豁免BE
注册申报
发补或上市
2020
2020

附件：
1、一致性评价工作节点安排
序项目内容
号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
原辅料对照品采购
处方研究报告
参比制剂反相研究报告
原辅料、成品质量标准
原辅料含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案
负责部门 负责
人
制剂室
制剂室
制剂室
分析室
分析室










时间
20180301
20180601
20180601
20180701
20180801
20180801
20180801
20180801
20180801
20180801
原辅料含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验） 分析室
成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案
成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）
原料、辅料、成品分析方法
分析室
分析室
分析室
生产部
制剂室
采购部
生产部
生产部
10
原辅料用量批量核算
11
原辅料采购
12
设备准备情况
13
包材、标签、箱子（BE批次也算）
14
说明书、标签设计
15
检测所需要的试剂、仪器确认
16
放心所有的物料
17
批生产记录确认
18
工艺验证方案确认



20180801
20180901
20180901
20181001
20181001
20181001
20190201
20190201
临床注册

分析中心

分析中心

生产部
生产部



文件名称
文件编号
立项调研报告
碳酸
D3-R-1712-02
钙
页码
生产部
生产部
15 16


20190201
20190201
20190201







19
清洁分析方法验证
20
清洁验证方案确认
21
稳定性方案
22
BE询价和BE中心确定
23
BE合同审查（技术审查）
24
BE合同签订
25
一次性进口批件
26
BE备案

分析中心

临床注册

临床注册

临床注册

临床注册

临床注册


2、质量管理跟踪表
质量标准 API 辅料1
辅料2 辅料4 辅料5
半成品 成品
完成






100%
1 药典比较 完成 完成
2 起草 完成
完成
完成
完成
完成
完成
完成






100%
完成






100%
完成






100%
完成






25%
3 主任审核
4 QA审核
5 OC审核
6 批准
7 QC升级
8 进度



100% 100%
3、质量研究跟踪表




立项审批表
项目名称 碳酸钙D3片或颗粒
剂型 片或颗粒
项目负责人及成员

简述立项会上提出的主要问题和解答

注册类别
4
500mg200IU;300mg100IU
规格
政策可行性 □可行□补充材料□不可行
技术可行性 □可行□补充材料□不可行
市场可行性 □可行□补充材料□不可行
立项会结论
□立项□补充材料□不立项

立项会主持人签名日期
董事长审核
□立项□补充材料□不立项

董事长签名日期