属龙的最佳配偶流行性脑膜炎及其疫苗的发展现状

2020年11月4日发(作者：元开)
流行性脑膜炎及其疫苗的发展现状

[摘要] 流行性脑膜炎是由脑膜炎双球菌引 起脑膜发炎的急性呼吸道传染病，发病率高，病
死率高。主要预防措施为注射流脑疫苗本从从疾病概况、 流脑的疫情处理预防、流脑疫苗供
应情况及研究新进展等方面讨论了流行性脑膜炎及其疫苗的发展现状。
流行性脑脊髓膜炎(流脑)是由脑膜炎奈瑟氏菌(Nm)引起的一种急性呼吸道传染病，多发生在
儿童，但近几年，临床上成年人发病越来越多，且病死率高。我国(未包括香港、澳门特别
行政区和台 湾地区．下同)部分地区还有暴发疫情出现，流行菌群也可能正在发生变迁。要
做到针对性地改进防控策 略，有效地控制流脑的流行，需要进一步了解流脑的疾病概况，加
强对流脑的监测与预防。本文就流脑及 其疫苗的发展现状综述如下。
1 疾病概况
流行性脑膜炎（以下简称“流脑”）是由脑膜炎 双球菌（Nm菌）引起脑膜发炎的急性呼吸道
传染病[1]。脑膜炎双球菌主要包括 A、B、C、D、X、Y、Z、E、H、I、K、L、W 共13个菌
群[2]。流脑的发病周期大约为 3～5年，每8～10年发生一次大流行。临床流脑的病情复杂
多变，轻重不一，有3种临床表现，即普 通型、暴发型、慢性败血症型。潜伏期1～7 d，
一般为2～3 d。脑膜炎双球菌隐藏于患者或带菌 者的鼻、咽分泌物中，主要通过咳嗽、打
喷嚏、说话等由飞沫直接从空气传播，传染性很强，进入呼吸道 而引起感染。通常以14岁
以下、尤其是7岁以下儿童发病率最高，学校、工地等人群集中地区为易发地 ，免疫力较低
的成年人也易被感染。常见的病征包括发高烧、剧烈头痛、后颈僵硬，甚至嗜睡、呕吐、惧
光或皮疹，更严重的可引致脑部受损甚至死亡。流脑需采取综合性措施预防，病人应早发现、
早 诊断、早治疗、早隔离。在流行季节（2～4月）和地区，要警惕流脑的发生，不能误诊
为感冒处理，以 免延误病情[3]。
流脑在婴儿时期发生最为危险，因为此时流脑症状不典型，诊断较困难，如果不及 时治疗，
也有发生后遗症的危险。流脑常见的并发症为关节炎、硬脑膜下积液或积脓。流脑的后遗症有失明失聪、肢体瘫痪、弱智及精神改变、脑积水等。发现早期对普通型病儿采用恰当治疗
可以彻底 治愈此病[4]。
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作者单位：成都康华生物制品有限公司 （成都 610100）
作者简介：蔡勇（1973-），男，本科，中级工程师，生物制品研发
通讯作者：侯文礼（1983-），男，硕士，中级工程师，生物医药，
2 疫情的处理及预防
接种疫苗是预防流脑的主要措施，如果在未实施菌苗免疫的地区或只对幼儿进行免疫 的地
区，暴发或发生流脑，不仅对此地90%以上的15岁以下儿童给予应急接种疫苗，而且对与
病人经常密切接触的其他成年人，需根据实际情况应急注射疫苗。通过流脑血清学检查确定
患者感染了 哪一群流脑细菌，一旦发现是A群以外的菌群，必须对病人周围密切接触的人群
进行抗菌药物预防[5] 。
药物预防 预防原则是要全程足量，磺胺嘧啶，成人2 gd，儿童75～100 mgkgd；复
方磺胺甲口恶唑，30～50 mgkg，分2次，共3 d。但是监测结果发现30% 左右的脑膜炎双
球菌Nm菌株对磺胺耐药，因此建议儿童口服头孢拉定，头孢克肟等类头孢菌素，成人口 服
氧氟沙星、环丙沙星，每日早晚各1次，服用3 d。还有人主张在耐磺胺药时口服利福平，
也有主张利福平与二甲胺四环素合用，可使带菌率降至零[6]。但为了避免出现药物不良反
应，一般不 建议大规模服用预防药物。滥用药物会造成耐药的Nm增多，影响防治效果[7]。
在检出脑膜炎球菌后 ，要迅速进行药敏实验，以便为临床治疗选择药物，这对控制疫情有着
重要的指导意义。
流脑疫苗注射 A群脑膜炎球菌多糖菌苗， ml次。6个月至2周岁的儿童，使用A群流
脑疫苗初免 两针，间隔3个月；2周岁、5周岁各加强一针A+C群二价流脑疫苗。推荐6～
15周岁的儿童接种A +C群二价流脑疫苗。成人也可以自愿接种。接种后6～8 h，局部可能
有红晕或压痛感，24 h后可逐渐消退[5]。
不适宜接种流脑疫苗的人群 食物和药物的过敏者；发热或正处于疾病 的急性期的患者，
但可以等康复后补种；有高热惊厥史的患者；脏器功能不全的患者；中枢神经系统感染 患者；
有精神系统疾病和精神病的患者[5]。
流脑预防控制的重点应从易感人群和传播途径 管理2个方面入手，在流脑的流行期间应做好
宣传预防工作，动员居民搞好室内和环境卫生，保持室内空 气新鲜，被褥日用品和生活用具
要勤晒太阳，并且要加强体育锻炼，增强体质，减少大型集体活动，发现 流脑患者要及时隔
离治疗，对病人密切接触者口服敏感药物预防，控制传染源，在没有疫苗的情况下，加 强病
例管理[8]。必要时扩大接种年龄范围。坚持早发现、早诊断、早报告、早隔离和早治疗，
对于减少本病的传播、降低病死率具有重要意义[9,10]。同时加强监测，包括流行病学监测、
病 原学监测及健康人群的带菌率和抗体水平监测，尤其是要抓紧时机采取病人标本进行实验
室检验，同时根 据监测资料进行流行预测[11,12]。扩大监控范围，了解我国流脑流行特征
的变化和免疫接种水平 ，加大疫情监测和提高疫情报告质量。通过预测流脑发病的趋势合理
地制订有效的预防措施。
3 流脑疫苗的供应状况
从脑膜炎球菌多糖疫苗问世以后，流脑的疫苗预防才取得了重要进展 。目前在国内外上市的
流脑疫苗主要有多糖疫苗和多糖结合疫苗两大类[13]，包括A群与C群单价、 A+C群双价、
A+C+Y+W135群四价的多糖（CPS）疫苗售品[14]。
脑膜炎球菌多糖疫苗(Meningococcal polysaccharide vaccine ，MPV)是由提取的脑膜炎球
菌的荚膜多糖制成的疫苗，荚膜多糖决定脑膜炎球菌菌体本身毒力强弱的 ，不具有荚膜多糖
的突变型脑膜炎球菌在血清中很快被补体系统清除，也不具备病原性，由免疫系统诱导 产生
针对荚膜多糖的血清抗体是对抗脑膜炎球菌的主要作用物质。现有的多糖疫苗均是基于此原
理发展而来。此荚膜多糖是非T细胞依赖性抗原，为半抗原，其诱导的免疫应答没有T淋巴
细胞参与，不 能产生免疫记忆。所以WHO曾建议流脑多糖疫苗一般不用于2岁以下婴、幼儿
的常规免疫接种。 国际市场上的有A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗和ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗两种。1971
年，美国军方成功研发了A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗；1981年，赛诺菲-巴斯德的4价多糖
疫苗 上市(商品名Menomune)[15]，4价MPV是由A、C、Y、W135群脑膜炎球菌提取制成热稳< br>定的纯化冻干的荚膜多糖，单剂疫苗含有相应血清群多糖各为50μg。此疫苗安全性很好，
基本 上无明显的全身性不良反应，最常见的不良反应为接种部位红肿和轻度疼痛，持续1～
2 d。在安全性和免疫原性方面，2价和4价MPV之间未见明显差异。
脑膜炎球菌多糖结合疫苗(Meningococcal polysaccharide conjugate vaccine，MCV)是借
助化学连接剂将脑膜炎球菌的荚膜多糖与其中一种蛋白载体（白喉 CR M197蛋白、白喉类毒
素、破伤风类毒素、脑膜炎球菌的外膜蛋白OMP）连接构成结合的疫苗，此种 疫苗的抗原是
T细胞依赖性抗原，为全抗原，其诱导的免疫应答有T淋巴细胞参与，能产生免疫记忆[1 6]。
流脑多糖结合疫苗的接种范围较流脑多糖疫苗扩大，还可用于2岁以下婴、幼儿的常规免疫
接种。
国际市场上的C群MCV有3种，其中2种MCV是凯龙和惠氏的产品，其蛋白载体为无毒的 变
异白喉毒素(CRMl97)，另外1种是Baxter公司产品，其蛋白载体为破伤风类毒素，均可 诱
导产生高滴度的抗荚膜IgG抗体和B记忆细胞。从1999年开始，英国将C群MCV纳入国家免疫规划，婴儿可在2、3、4月龄时首次接种，并可对4～13月龄的儿童和青少年进行初次
强化 免疫。英国进行的大规模血清学研究表明，接种1剂MCV后16个月，1～2岁儿童有保
护性抗体的高 达88%，并且96%的15～17岁青少年有保护性抗体[13]。
赛诺菲-巴斯德公司研发的4价 多糖结合疫苗(A+C+Y+W135)(商品名为Menactra)的载体蛋白
为白喉毒素，研究数 据显示在11～18岁的人群中有100％的保护效率，在美国于2005年被
批准用于11～55岁的 人群中，并于2007年被批准用于2～10岁的流脑高危人群[15]。诺华
公司用半合成技术，生产 出的4价多糖结合疫苗(A+C+Y+W135)(商品名为Menveo)，的载体
蛋白为变异白喉毒 素，分别结合A群荚膜多糖(10μg)和C、Y、W135群荚膜多糖各5μg，
分含铝佐剂与不含铝 佐剂两种产品[17]。但这几种4价结合疫苗的价格昂贵，在发展中国家
一般难以推广使用。
4 流脑疫苗研究新进展
在流脑的防治过程中，疫苗应用不可或缺。目前中国流脑疫苗有多糖 疫苗和结合疫苗2种。
多糖疫苗在预防性接种还和应急接种中，对保护人类健康作出了巨大贡献。该类疫 苗应用后
能激活具有群特异性的机体免疫反应，对相应群的菌株感染具有免疫作用。目前全球已经临床应用的多糖疫苗有A群单价、AC群2价、A+C+Y+W135四价3种，基本涵盖了当前致病性
较高引发病例较多的菌群，前两种目前已纳入国家免疫规划。研究表明，用流脑A+C结合疫
苗代替A 群多糖疫苗，可使小月龄婴儿得到免疫保护，有利于进一步降低婴幼儿流脑的发病
率；用ACYW135 群4价多糖疫苗代替AC二价多糖疫苗，可同时获得4种常见脑膜炎球菌菌
群的免疫保护，有利于防止Y 和 W135群引起的发病或流行[18]。
现在新疫苗的开发主要集中在B群流脑的预防。对于在欧 美国家流行较多而全球各地散发的
B群脑膜炎球菌菌株，尚未开发出预防此菌群的有效疫苗。这是因为B 群与其他种群的脑膜
炎球菌荚膜多糖存在巨大差异，为解决抵御B群脑膜炎球菌的疫苗，以蛋白作为抗原 的流脑
疫苗的研究正在逐渐兴起，最早以蛋白为抗原的疫苗含有去污剂提取的外膜囊，这种外膜囊
所含的成分比较复杂，其中主要蛋白为外膜孔蛋白(Porin)。这几年基于纯化蛋白抗原的其
它研 究也逐渐开展，虽然由于脑膜炎球菌的抗原蛋白的基因多样性和免疫原性的多样性导致
纯化具有疫苗价值 的抗原蛋白难度非常大，但“反向疫苗学”(Reverse vaccinology)方法
使得这些 具有疫苗价值的抗原蛋白谱逐渐清晰。最近几年，研发人员多途径地研发能预防B
群脑膜炎球菌的疫苗， B群流脑疫苗也进入临床研究。荷兰采用DNA重组技术构建了一种6
价外膜囊泡B群脑膜炎球菌疫苗。 我国也筛选获得了一种免疫原性强、菌型之间交叉反应强
的B群Nm外膜蛋白复合物（OMPC），此种 OMPC还可作为载体，将它与国产的A群脑膜炎球
菌多糖疫苗偶联到一起，构建了一种ACPS-BO MPC的偶联物，初步试验证明了此偶联物既增
强了A群脑膜炎球菌多糖的免疫原性，还具有B群脑膜炎 球菌OMPC免疫原性，而且它的安
全性和稳定性也比较好[14]。这些实验数据表明研制一种能诱导 产生对所有B群脑膜炎球菌
有真正交叉保护性应答的疫苗是很有希望的。
乌干达进行的使用1 ／5和1／10剂量的ACYWl35多糖疫苗的研究数据表明[19]，接种1／5
剂量的A和W13 5群疫苗后的血清杀菌抗体（SBA）活性并不低于接种全剂量疫苗者，但C
和Y群疫苗的情况并非如此 。这些结果提示，如果疫苗供应紧张，必要时可减少接种剂量。
另外，有人提出用外膜囊OMV疫苗作为 荚膜下抗原来提供保护作用的可能性，但需进一步研
究。
尽管已有外膜囊（OMV）疫苗，但 寻找一种能诱导交叉反应性免疫应答的“通用”疫苗的工
作一直在进行。由于OMV疫苗含有脂多糖(L PS)，而LPS有一定的毒性，有报道称，Toll样
受体3(TLR3)、TLR4、TLR7和T LR9可增强对LPS缺陷型外膜蛋白复合物的免疫应答，是一
种有希望的外膜蛋白疫苗佐剂[19]。
要解决在疫苗紧张的状态是开发一种廉价的结合疫苗，接种1剂即可提供长期保护性免疫，
并能 诱导产生群体免疫[19]。脑膜炎疫苗项目／美国帕斯适宜卫生科技组织
(MeningitisVa ccine Project／Programme For Appropriate Technology and Health，MVP
／PATH)已完成了A群结合疫苗的研究，其价格可望降低到美元。在 成年人中进行的I期临
床试验显示，疫苗是安全的和有免疫原性的，免疫后SBA持续时间比A／C群多 糖疫苗长。
现在这种疫苗正在进行Ⅱ期临床试验，希望此疫苗能减少非洲撒哈拉沙漠以南地区流脑的流< br>行。
俄罗斯科学院生物有机化学研究所已研制出能够有效抵抗多种脑膜炎细菌的疫苗[20]， 且在
实验鼠身上的试验已获得成功。该疫苗的主要成分是含有脑膜炎球菌外膜蛋白质的片段。脑
膜炎球菌有A和B两组类型，目前尚无有效抵抗B型细菌的疫苗。B细菌微生物的外层多糖
壳隐藏在神经 系统细胞分子甚至胚胎组织之下，因此，利用它来研制疫苗对生命机体有很大
危险。最理想的疫苗成分应 该是病原体的外膜蛋白质，但它们的结构各种各样，在这样的蛋
白质基础上合成的疫苗，只对一种细菌有 效。研究人员利用了由20～30个氨基酸组成的蛋
白质片段作主要成分来研制新疫苗，最终在肽合成器 上利用固相法用3个脑膜炎球菌外膜蛋
白质中合成了9个氨基酸顺序。随后，研究人员在实验鼠上对新疫 苗进行了试验。他们首先
将疫苗注射给实验鼠，然后用各种脑膜炎细菌来感染实验鼠，结果发现，被肽混 合物免疫后
的实验鼠血液中，有生命的细菌要比任何使用了单一的肽所免疫的实验鼠血液中低得多：没< br>有注射疫苗的实验鼠死亡的数量是注射过疫苗的3倍，这意味着疫苗在实验鼠的试验中获得
了成功 。专家指出，该科研成果对研究可靠的脑膜炎疫苗有重要参考价值。
当前全球流行菌群正从少数菌群向 多菌群共同流行，流行菌群的变迁对疫苗的预防会产生一
定的影响。全球有包括WHO巴黎和奥斯陆的参 考实验室、巴斯德、加拿大国家科学中心在内
的众多实验室都在探求新型疫苗的研发或进行相关方面的研 究工作，以期有所建树，从而为
免疫规划服务[18]。
随着结合疫苗研究的深入开展和政府 的重视，流脑疫苗纳入国家免疫规划和爆发疫情及时得
到处置等，其研制范围已越来越深入和广泛[18 ]。我国理想的ACYW135群4价结合疫苗的成
功研制，以及对受试人群特别是儿童的普遍接种，流 脑将会得到有效控制，这些将为全球消
灭流脑的目标实现做出重大贡献[21]。