小儿麻痹症会遗传吗维生素D及其类似物临床应用共识

2020年10月29日发(作者：韩敬)
维生素D及其类似物临床应用共识

作者：中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 前 言自
20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来， 维生素D与
钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D
受体和25OHD-1- α羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生
素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其多种骨骼外作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研
究的热点。然而，维生素D是如何被发现 的？其是怎样代谢
的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？维生素D缺乏
及其危险因素如何判 断？维生素D及其类似物在佝偻病、骨
质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾
病中如何应用？如何监测维生素D的疗效？维生素D会中毒
吗？这一系列关于维生素D及其类似物的问 题亟待梳理。
为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的
多名专家，撰写了维 生素D及其类似物的临床应用共识，并
撰写了与维生素D相关问题的系列述评，专家们反复修改、
多易其稿，终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐
疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出 ，敬请关注，仅
供参考。自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，
维生素D与钙磷代谢 和骨骼健康的重要关联被不断发现。我
国内分泌学先驱刘士豪教授和朱宪彝教授针对维生素D与
钙磷代谢和骨软化的研究，以及由他们提出并命名的“肾性
骨营养不良”得到了国际学者的广泛认可。维 生素D及其相
关制剂（或称类似物）的应用从根本上遏制了全球范围内佝
偻病骨软化症的广泛流 行趋势。然而，维生素D缺乏和营
养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血
清 25羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)水平达不到
维持骨骼肌肉健康所推荐的30 μgL（75 nmolL）水平，因< br>此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。维
生素Ｄ在体内经过两步羟化后形成1, 25双羟维生素D
［1,25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)2D］ ， 后者是体内
维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为
“D激素”或“活性维生 素D”。近年来，有许多与维生素D
结构相似且具有活性维生素Ｄ样作用的化学物质（活性维生
素D类似物）被不断开发并应用于临床，特别是用于骨质疏
松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。 随着维生素D
受体（vitamin D receptors，VDR）和25OHD-1-α羟化酶 （1
α-hydroxylase，CYP27B1）在许多骨外组织中被发现，维生
素D的作 用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在
肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反 应等
中的作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的
热点。
维生素D概述 维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包
括动物来源的维生素Ｄ3［胆骨化醇，cholecalc iferol，化学名：
9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3β-醇］和植物来源的 维
生素D2 ［麦角固醇，ergocalciferol，化学名：9，10-开环麦
角甾- 5，7，10（19），22-四烯-3β-醇］，化学结构见（图1）。
维生素D在体内经25羟化酶 的催化合成25OHD，是体内的
主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25OHD经
过1α位羟化成为1,25(OH)2D，是体内维生素D的主要活性
代谢物，与组织中广泛存在的维生 素D受体结合，发挥激素
样作用，又称D激素。因此，维生素D亦被看作是激素原。
维生素D及 其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道
中吸收，并抑制甲状旁腺素(parathyroidho rmone, PTH)释放，
维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能
正常 。维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、
免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响 。图1 维
生素D的化学结构维生素D的发现源自1920-1930年对佝偻
病的研究，维生 素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢
和钙、磷稳态，D激素属于“钙调激素”之一。严重维生素< br>D缺乏和代谢异常会导致佝偻病骨软化症；维生素D不足
与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维 持骨骼健康的循环
25OHD水平应达到30 μgL (75 nmolL) 以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联。老年
人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生 素D的生成减少和
作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。
随着社会经济发展 和生活方式变化，特别是户外生活、工作
时间的减少，维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问
题。流行病学资料表明维生素D缺乏在我国人群中普遍存
在。近年来，维生素D与骨骼健康及多种疾病 的联系受到了
广泛重视，维生素D检测、补充和活性维生素D及其类似物
使用日趋频繁，但所采 用的制剂和方法各异。为指导公众科
学获得充足的维生素D营养、合理补充维生素D和规范使用
维生素D类似物，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组
织本领域的相关专家，著此共识，期作指引。
维生素D代谢及其生理作用人体维生素D主要来源于表皮中
的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中 的紫外线(波长290~315
nm)照射后转变为维生素D3前体，经温促作用转换为维生素
D3。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性
食物，含维生素D2或D3的食物种类很 少，植物性食物（如
受阳光照射后的蘑菇）含有较丰富的维生素D2，而动物性
食物（如野生多 脂肪海鱼）含有较丰富的维生素D3。与外
源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半
衰期更长。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转
化，统称为维生素D。维生素D需 经两次羟化才能转变为1，
25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要
在 肝脏完成，维生素D通过维生素D结合蛋白（vitamin D
binding protein， DBP）的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生
素D-25羟化酶（25-hydroxylase，CY P2R1和CYP27A1）催
化转变为25OHD，该过程为非限速反应。约85%~90%的
25OHD在血液循环中与DBP结合，10%~15%与白蛋白结合，
游离部分不足1%。由于与白 蛋白结合部分容易解离，与游
离部分一起被称为生物可利用的25OHD。第二步羟化主要在
肾 脏完成，肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小
管细胞，在细胞内CYP27B1催化下， 转变为1，25(OH)2D，
该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟
化酶的合成。1，25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织，如
肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞 内的VDR结合后，上
调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠
道内钙和磷的 吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有
利于骨骼矿化。此外，1，25(OH)2D还直接作用于 成骨细胞，
并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨
吸收，并维持骨组织与血 液循环中钙、磷的平衡。
VDR除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他
组织， 1，25(OH)2D作用于这些组织细胞内的VDR后，发
挥许多非经典作用，包括抑制细胞增生、刺 激细胞分化、抑
制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细
胞内抑菌肽合成、抑 制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内
流等。 1，25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活 靶细
胞内的维生素D-24羟化酶（24-hydroxylase，CYP24A1），使
2 5OHD和1，25(OH)2D转变为无活性的代谢产物，这是1，
25(OH)2D的一种重要自身 调节机制，其目的是防止1，
25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也
具有产生1，25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，
能将25OHD转变为1，25 (OH)2D，与来源于血液循环中的
1，25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能（图2）。
图2 维生素D的代谢途径维生素D缺乏及其危险因素维生
素D缺乏的诊断标准体内可检测到的 维生素D代谢物约有
40多种，其中25OHD是循环中存在最多的代谢物，可反映
机体维生素 D的营养水平。血清25OHD水平检测已被公认
为反映维生素D状态的最合理指标。目前国际、国内多 数机
构和专家认为：血清25OHD＜20 μgL（50 nmolL）为维
生素D缺乏（deficiency），20~30 μgL（50~75nmolL）为
维生素D不足（insufficiency），＞30 μgL（＞75 nmolL）
为维生素D充足，＜10 μgL（＜25 nmolL）为严重缺乏。
按照该标准，全球维生素D不足或缺乏相当普遍，约占总人
口的50%~80%。中国不同纬度 城市的调查显示，人群普遍
存在维生素D不足或缺乏。我国五大城市1 436名健康人群
横断 面研究显示：血清25OHD平均水平为（19.87±8.14）
μgL，其中25OHD＞30、2 0~30 μgL及＜20 μgL的比
例分别为11.7%、31.3%和57.0%。上海地区2 588名20~89
岁人群中维生素D不足者男、女性分别为84%和89%，维生
素D缺乏者 分别为30%和46%，25OHD＜10 μgL（25
nmolL）分别为2%和3.6%。对10 038名45~75岁的兰州城
市居民检测，发现维生素D缺乏人群占75.2%。
血清25 OHD测定方法血清25OHD浓度测定最早使用氚
（3H）标记的25OHD进行竞争性蛋白结合分析 （competi-tive
proteinbinding assay，CPBA），但3H标记 繁杂，且需要处理
放射性废物（3H的半衰期很长），故该方法已被放弃。免疫
层析法及酶联免 疫法都是使用25OHD的特异性抗体进行分
析，前者步骤简单，可以用于快速筛查；后者所获得的抗原
-抗体复合物的信号经过酶联信号放大作用，比前者提高了灵
敏度。化学发光法（chemil uminescentimmunoassay，CL）本
质上也属于竞争性蛋白结合分析，无放射性污 染，且仪器可
自动化分析，避免了手工操作误差，节约成本，国内较广泛
使用该方法。液相色谱 与质谱串联分析（liquid
chromatography-mass spectrometrymass spec-trometry，
LC-MSMS）能够区分25O HD3、25OHD2及其他与25OHD
分子结构相似的物质，该检测方法的特异性最高，且灵敏度< br>也极高，可以认为是25OHD检测的“金”标准，但是检测
耗费较大。 目前临床常用的血25 OHD测定方法为化学发光
法，该方法检测的成分不仅包括25OHD3，也包括25OHD2
及25OHD代谢产物，但不包括1，25(OH)2D，所检测的成
分能够代表体内维生素D营养状态 。 维生素D缺乏风险因
素和筛查维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素
D水平的因 素很多，包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海
拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污 染、
肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D
合成量显著减少，同等程度日照 合成维生素D的能力只有年
轻人的30%，老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.5倍；
黑 色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成，故肤色黑的
人维生素D缺乏的风险更高；而季节、纬度和海 拔不同，紫
外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素D合
成少；随着海拔升高，皮 肤合成维生素D会相应的增加。另
外，着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成。
使 用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降。食用多
脂鱼可补充维生素D，且野生三文鱼维生素D的 含量比人工
饲养者高。多项研究显示，城市对流层臭氧量高于农村，致
城市居民维生素D缺乏风 险明显升高，农村女性维生素D
水平比城市女性高。同时，空气污染地区维生素D缺乏现象
明显 高于无污染地区，若孕期暴露于污染空气，可致胎儿脐
带血维生素D水平降低，导致婴儿维生素D缺乏。 超重和肥
胖与维生素D缺乏风险存在相关性。长期使用某些药物，如
苯妥英钠、苯巴比妥、利福 平等，可加快体内维生素D分解
代谢而致维生素D缺乏。 此外，遗传因素也是影响维生素
D代 谢的原因之一。通过不同人种或者地区的研究，明确了
血25OHD水平的差异与维生素D结合蛋白、7 脱羟胆固醇
还原酶（7-dehydrocholesterol reduc-tase)和25羟化 酶的编码
基因（上述蛋白质编码基因分别为GC、DHCR7和CYP2R1
基因）的遗传变异 具有高度相关性。已发现影响25OHD水
平的3个重要风险位点，即GC基因rs2282679、D HCR7基
因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位点；单个遗传变
异位点可解释25OHD水平群体间差异的1%~4%，携带上述
3个风险基因型位点的人群，更容易出 现25OHD缺乏。此外，
药物基因组学研究提示上述基因的遗传变异影响普通维生
素D补充后 的疗效。 虽然维生素D缺乏或不足在全球人群
中非常普遍，但并不主张在人群普遍筛查血25OHD水 平，
而推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D
营养状态的人群中进行血25OH D水平的筛查（表1）。
表1 建议筛查血25OHD水平的人群维生素D与佝偻病骨软
化症 佝偻病（rickets）骨软化症（osteomalacia）是生长板软
骨和类骨质矿化障碍所致 代谢性骨病。17世纪中叶佝偻病在
欧洲工业化国家广泛流行，一度成为危害儿童生命的主要原
因，直到20世纪初维生素D的发现，才阐明了维生素D缺
乏是佝偻病的病因。在儿童时期，骨骺生长板 尚未闭合，生
长板软骨矿化障碍导致特征性的骨骼畸形，称为佝偻病；成
年后，生长板已闭合， 骨重建部位新形成的类骨质矿化障碍，
骨矿物质含量减少，致使骨骼易于变形和发生骨折，称为骨
软化症。佝偻病多见于6个月至2岁的婴幼儿，可出现方颅，
手镯、脚镯征，肋串珠，严重时出现鸡胸 、O型腿或X型腿，
生长缓慢。骨软化症早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、
行走困难，严 重者出现四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱等处的
病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起。维生素D缺乏、维
生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症的重要病
因。
维生素D缺乏性佝偻 病骨软化症维生素D缺乏和或钙缺
乏可导致佝偻病骨软化症，又称营养性佝偻病。主要原因是
患 者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足。其他原因尚有
膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸 收不良，如
胃肠切除、小肠吸收不良，肝胆疾病，慢性胰腺炎等。通常
认为当血25OHD水平 低于10 μgL (25 nmolL) 时，就可能
引起维生素D缺乏性佝偻病骨软化症。此时，体 内1，
25(OH)2D相对不足，肠道钙吸收减少，血液中的离子钙水
平偏低，刺激甲状旁腺 素分泌，从而增加肠钙吸收及肾小管
对钙的重吸收，但升高的甲状旁腺素抑制了肾小管对磷的重
吸收，使血磷水平下降，骨骼矿化不良。 维生素D代谢异
常致佝偻病骨软化症1α羟化酶缺陷：常见于 慢性肾功能不
全所致肾性骨营养不良，另外可见于假性维生素D缺乏性佝
偻病Ⅰ型（pseud o-vitamin D deficiency rickets type Ⅰ，
PDDRI型），亦称维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型
（vitaminD- dependant rickets type Ⅰ，VDDR Ⅰ型），为常染
色体隐性遗传疾病。 因编码1α-羟化酶的CYP27B1基因突
变，使酶功能缺陷，导致1，25(OH)2D合成减少， 肠道钙、
磷吸收减少，出现低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进，轻
微的低磷血症。血清1，2 5(OH)2D显著降低是该病的特征性
生化改变。活性维生素D对该病具有良好的治疗效果。 25< br>羟化酶缺乏：主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25羟
化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏，使 25OHD生成障碍，导
致佝偻病骨软化症。 维生素D作用异常致佝偻病骨软化症
维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型（vitamin D-dependantrickets type
Ⅱ，VDDR Ⅱ型），又称遗传性维生素D抵抗 性佝偻病，为
常染色体隐性遗传疾病，因编码维生素D受体的VDR基因
突变，导致1，25( OH)2D不能发挥正常的生理功能。血液中
1，25(OH)2D显著升高，约有23患者并发禿发。
低血磷性佝偻病骨软化症的维生素D代谢异常成纤维细胞
生长因子23（fibroblast growthfactor 23，FGF23）相关低血
磷性佝偻病骨软化症包括遗传性低血磷性佝偻 病和肿瘤相
关的骨软化症。此类疾病患者血液循环中高水平的FGF23
抑制肾小管钠磷共转运 蛋白的表达和功能，使尿磷排出增
加，血磷下降。同时FGF23抑制1α-羟化酶的合成与活性，使血1，25(OH)2D水平不适当降低，肠道钙磷吸收减少，加
重低磷血症，导致矿化障碍，发 生佝偻病骨软化症。 维生
素D与骨质疏松症骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结
构损伤， 导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性
骨骼疾病。随着增龄，骨质疏松性骨折风险显著增加， 同时
易伴发肌少症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加。
由于维生素D对骨骼和肌肉均 发挥着重要的调节作用，其在
骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视。
1，25 (OH)2D是重要的钙调节激素之一，增加肠道及肾脏
钙吸收，促进正钙平衡。维生素D可通过升高血 钙水平或直
接作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺素分泌，减少继发性甲状
旁腺功能亢进症的发生， 进而减轻后者引起的过度骨吸收。
此外，维生素D通过结合于成骨细胞和骨细胞核的VDR，
作 用于维生素D反应元件，能够调节多种基因的表达，包括
骨钙素、骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子 -23、同源X
染色体连锁的磷酸盐调节内肽酶（phosphate regulating
endopeptidase homolog X-linked，PHEX）、低密度脂蛋白相关
蛋白-5（LDLreceptor related protein 5，LRP-5）等，影响骨
构建、重建和矿化。此外，维生素D还 调节骨骼肌细胞的增
生、分化、肌管的大小，对肌肉量与肌功能发挥重要影响。
骨质疏松症的 发生，取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年
阶段的骨丢失速率。研究表明，D激素是调节骨骼生长发育
的重要内分泌激素，青少年阶段，合成及摄取足量的维生素
D，能够促进骨骼构建与矿化，有助 于获得较高的峰值骨量。
此后，充足的维生素D帮助维持正钙平衡，减少骨转换失衡
和骨丢失加 速。多项研究显示维生素D缺乏与中老年人甲状
旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丢失、跌倒和骨折风 险
升高相关。随机安慰剂对照研究显示，补充维生素D 800~1
000 IUd，能够降 低骨转换水平，减少骨丢失率，增加腰椎
和髋部骨密度。另外，跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因，我国70岁以上人群，跌倒的发生率超过20%，每天补充
700~1000 IU的维生素D，可 明显降低老年人群跌倒的发生。
Meta分析表明，维生素D及钙剂联合治疗能够降低老年人
群 骨折风险。 活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗
中也发挥重要作用。临床上常用阿法骨化醇（1 α羟维生素D）
或骨化三醇［1，25(OH)2维生素D］。由于老年人群皮肤合
成维生素D 能力下降，肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱，
活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患 者。研
究显示，骨化三醇和阿法骨化醇能够改善肌肉功能和平衡能
力，降低老年人跌倒风险。老 年人群的系统综述显示，骨化
三醇和阿法骨化醇能够降低骨吸收生化指标水平，增加骨密
度。我 国研究也显示，骨化三醇联合碳酸钙治疗，明显增加
腰椎和股骨颈骨密度。也有研究表明，骨化三醇和阿 法骨化
醇能够降低跌倒和非椎体骨折的风险。 维生素D骨骼外作
用维生素D与2型糖尿病
人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病（type 2 diabetes
mellitu s，T2DM）发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM
患病的潜在危险因素。横断面研究提示在T2 DM和代谢综合
征人群中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能
具有独立相关性。具 有较高25OHD浓度者，空腹及糖负荷
后2 h血糖水平均较低。纵向队列研究和Meta分析均显示 较
高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联性。观察性
研究也揭示维生素D缺乏与糖尿 病慢性并发症，如糖尿病性
视网膜病变的发生有关。 然而，目前对于补充维生素D是
否能降低 或预防T2DM的发生并无肯定结果。多项双盲随机
对照药物试验研究表明维生素D缺乏的糖尿病前期患 者，短
期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为
T2DM的风险。 有关维生素 D糖调节作用的机制包括：通
过直接激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维
生素D 反应元件影响胰岛β细胞的功能；通过增强胰岛素受
体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性和葡萄糖转运； 诱导胰
岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节
钙稳态影响疾病的进展。最新 研究表明活性维生素D通过下
丘脑室旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和
胰岛 素敏感性的作用。
维生素D与心血管疾病心脏及血管平滑肌中表达VDR及1
α-羟化酶和2 4-羟化酶，维生素D可能通过影响或调节炎性
反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系 统参
与心血管保护作用。维生素D可通过抑制PTH的分泌（PTH
可降低脂肪分解）和增加血 钙水平（钙会降低肝脏三酰甘油
的形成和分泌）等途径改善血脂代谢。 低维生素D水平与
动脉 粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、
心血管病死率和全因病死率等相关，是心血管疾 病的独立危
险因素。而补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率
及心血管病发病率和病死 率的影响存在争议；少量随机对照
临床试验表明补充维生素D可以改善心衰患者的预后，但需
要 进一步确定维生素D缺乏与冠心病、心肌梗死之间是否存
在因果联系。 维生素D与肌力和跌倒肌力下降 是跌倒的诱
因之一，已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌
倒风险。维生素D既可通 过VDR调节靶基因的转录，直接
促进肌细胞发育，又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流，
增 强肌肉收缩功能，也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的
功能。观察性研究提示，严重维生素D缺乏者肌 力下降，跌
倒风险增加。随机对照试验结果表明，适量补充维生素D可
以改善肌力、降低跌倒风 险，尤其是对基础维生素D水平较
低的人群，若同时补充钙剂效果更显著，但具体剂量和疗程
尚 无定论。老年人群跌倒发生率高且后果严重，因此对老年
人群补充适量的维生素D对改善肌力和减少跌倒 更具价值。
维生素D与免疫和肿瘤1，25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞
的活化和增生， 影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、
增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞
的成熟和分化。动物实验显示1，25(OH)2D可预防1型糖尿
病、自身免疫性脑脊髓炎- 多发性硬化的发生，一项来自缺乏
日光照射地区的研究提示，婴儿期补充维生素D能降低今后
1 型糖尿病的风险。补充维生素D有助于缓解系统性红斑狼
疮、炎性反应性肠病的病情。动物实验和体外细 胞培养研究
均表明1，25(OH)2D促进细胞分化和抑制肿瘤细胞增生，且
具有抗炎、促凋 亡、抑制血管生成的特性。多个对结、直肠
癌患者的观察性研究表明，血清25OHD水平与癌症发生率
呈负相关。但维生素D与肿瘤的相关性仍需要大规模的随机
对照研究证实，特别是以防治肿瘤作 为主要观察终点的研
究。
维生素D临床应用维生素D缺乏
预防维生素D缺乏的一般 措施：增加日照和富含维生素D
食物的摄入是预防维生素D缺乏不足的经济有效的方法。
通常， 春、夏和秋季11∶00-15∶00将面部和双上臂暴露于
阳光5~30 min（取决于多因素）， 每周3次即可达到预防目
的。缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3
均可，二 者在疗效和安全性方面无显著差别。
对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入量的推荐见表2。
表2 维生素D缺乏高危人群维生素D补充推荐建议妊娠和
哺乳期妇女补充维生素D 1 500~2 000 IUd，而具有维生素D
缺乏高风险者可耐受上限是10 000 IUd；建议 肥胖儿童和成
人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药物的
儿童和成人至少需要同 年龄段2~3倍的维生素D方能满足需
要。 维生素D缺乏的防治策略：对维生素D缺乏的防治，
建议用普通维生素D2或D3制剂。不建议单次超大剂量补充
维生素D的用法，不推荐用活性维生素D 或其类似物纠正维
生素D缺乏。 对0~1岁维生素D缺乏婴幼儿建议用维生素
D2或D3 2 000 IUd或50 000 IU周，用6周以使血清25OHD
水平达到30 μgL（75 nmolL)以上，继而以400~1 000 IUd
维持；对1~18岁的维生素D缺乏儿童和青少年，建议用维
生素D2或D32 000 IUd或50000 IU周，用6周以使血清
25OHD水平达30 μgL（75 nmolL)以上，继而以600~1 000
IUd维持；对维生素D缺乏所有成年人，建议用50 000 IU
周或6 000 IUd的维生素D2或D3 8周以使血清25OHD水
平达30 μgL（75 nmolL)以上，继而以1 500~2 000 IUd维
持；对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响
维生素D代谢药物 的患者，建议用高剂量（常规剂量的2~3
倍，至少6 000~10 000 IUd）的维生素D治疗维生素D缺乏，
以达到血清25OHD水平在30 μgL（75 nmolL)以上，继而
以3000~6 000 IUd维持。 在有“肾外”产生1，25(OH) 2D
的疾病（如结节病、结核病）的患者，用维生素D治疗期间，
建议监测血清25OHD水平 和血、尿钙水平，以防止高钙血
症。 对有原发性甲状旁腺功能亢进症并发维生素D缺乏的
患者 ，建议酌情考虑维生素D治疗，且建议监测血清钙水平。
启动维生素D治疗后3~6个月，再检测血清25OHD水平，
以判断疗效和调整剂量。 佝偻 病骨软化症预防营养缺乏性
佝偻病骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足
日照是预防 维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。缺乏
日照时建议补充维生素D预防维生素D缺乏，补充剂量参 见
上节内容。 维生素D缺乏佝偻病骨软化症患者给予充足的
普通维生素D和钙剂干预后，常有 显著疗效。维生素D缺乏
的治疗剂量参见上节内容。胃肠吸收不良的患者口服维生素
D的需要量 更大，或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水
平至少提高到20 μgL（50 nmolL）以上，最好达到30 μ
gL（75 nmolL）以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙 需
要量。可监测血钙以及尿钙排出量，以便调整维生素D剂量。
PDDR Ⅰ型或VDDR Ⅰ型的治疗在活性维生素Ｄ及其类似
物上市之前，通常用普通维生素Ｄ2万~10万IUd，但效果不好且易导致体内大量维生素Ｄ蓄积。目前常采用阿法骨化
醇0.5 ~1.5 μgd或骨化三醇0.5~1.0μgd治疗，同时补充适
量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDR Ⅰ型佝偻病完全痊
愈，患儿的生长速度趋于正常。VDDR Ⅱ型患者，由于体内
维生素D受体 抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三
醇，甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定。 FGF23相关 的
低血磷性佝偻病／骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性
维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充 磷，骨化三醇剂量为儿
童20~30 ng(kg·d)，成人0.50~0.75μgd，分两次服用 。如
使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者
通常无需补充钙，除非存在显 著的钙缺乏。治疗中需注意监
测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。 甲状旁腺功能
减退症 甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidism，简称甲旁
减）是一种少见的内分泌疾病 ，因甲状旁腺素产生减少导致
钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或
在不 适当的正常范围内为特征，临床上可表现为手足搐搦、
癫痫发作，可并发颅内钙化及低钙性白内障等慢性 并发症。
甲状腺手术是成年起病甲旁减的最常见病因，其经典治疗为
长期口服钙剂和维生素D制 剂。 除了每日补充元素钙
1.0~3.0 g（分次服用）外，维生素D及其类似物可促进肠道
的钙吸收，在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。各种维生
素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下： 骨化三醇［1，
25(OH)2D］：常用剂量为0.25~2.0 μgd，但也有患者需要更
大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75 μgd时建议分次
服用；停药后作用消失也较快（2~3 d）。 阿法骨化醇［1α
(OH)D3］：常用剂量为0.5~4.0 μgd，其升高血钙的作用弱
于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1~2倍，半衰期长于骨
化三醇，可每日一次服用；停药后作用消失 约需1周。 普
通维生素D（维生素D2或D3）：由于PTH作用缺乏，单独
用于甲旁减治疗 时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异
范围较大，治疗剂量1万~20万Ud，维生素D3作用或强 于
维生素D2。普通维生素D半衰期长（2~3周），使用剂量较
大时可在人体脂肪组织内蓄积 ，停药后需要更长的时间（2
周~4个月）才失效，尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于
以活 性维生素D或PTH1-84为主要治疗方案的患者，推荐每
日补充普通维生素D 400~800 IU，也可根据血清25OHD维
生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足。
双氢速变固醇（dihydrotachysterol）：常用治疗剂量为
0.3~1.0mgd（每 日一次），停用后作用消失时间约为1~3周。
国内目前无此制剂。 钙剂和维生素D制剂的剂量应个体 化，
必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血
钙水平轻度低于正常或位于正常 低值范围，同时避免高钙尿
症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙
的排出， 联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。 骨
质疏松症普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补 充剂，
但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和
跌倒风险的作用尚存争议。建 议骨质疏松症患者接受充足的
阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每
天补充 600~1 000 IU的普通维生素D，也有研究表明对于维
生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D（＞2 000
IUd），可增加骨密度。建议定期监测患者血清25OHD和甲
状旁腺素水平，以指导调整普 通维生素D的补充剂量，建议
至少将血清25OHD浓度调整到20 μgL（50 nmolL）以上，
最好在30 μgL（75 nmolL）以上，以防止维生素D缺乏
引发 的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。部分研
究显示，每天补充700~1 000 IU普通 维生素D，能够降低跌
倒风险。就骨质疏松症的防治而言，不建议患者常规单次补
充超大剂量（ ＞500 000 IU年）的普通维生素D，有研究显
示其可导致老年人跌倒风险升高。若患者血清2 5OHD浓度
超过150 μgL（375 nmolL）则可能出现维生素D中毒。 活
性维 生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物，属
于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁 以上或血
清肌酐清除率小于60 mLmin者。临床应用的活性维生素D
及其类似物包括骨化 三醇和阿法骨化醇等。活性维生素D能
够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸
收，轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎
体骨折风险。活性维生素D可以与其他抗骨 质疏松药物联合
使用。建议骨质疏松症患者服用骨化三醇的剂量通常为
0.25~0.5 μgd，阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0 μgd。对于
明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者，必 要时可予普通维生
素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D
以发挥其对骨质疏松 症的治疗作用。需要注意的是，使用活
性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度调整药物剂量，而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标，评估药物的
疗效。 无论使用普通维生素D，还是活性维生素D制剂，
或者两者联合使用，都建议定期监测患者血清钙及24 h尿钙
浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量所引发的
高钙血症或高尿钙的发生，以 保证治疗的安全性。 艾地骨
化醇（eldecalcitol，ED-71）是新型维生素D类似物， 其与1，
25(OH)2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更
强，使骨密度增加的 幅度更明显，已在国外上市用于骨质疏
松症防治。 慢性肾脏病- 矿物质和骨异常维生素D代谢异常
是慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney
disease-mineral and bone disorder，CKD- MBD）发生机制中的
关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD
早期，并 贯穿于肾功能减退全过程，其与患者并发症及病死
率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有 助于
治疗CKD-MBD，改善患者生存质量。 活性维生素D及其
类似物在CKD- MBD的应用：活性维生素D及其类似物主要
用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD- MBD
患者钙、磷和甲状旁腺素间关系复杂且相互影响，因此应用
活性维生素D时，应动态观察 钙、磷和PTH变化，并综合
判断。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三
醇 、阿法骨化醇和帕立骨化醇（paricalcitol）等，应用上述
药物将血PTH、钙、磷等维持 在目标范围。CKD 3~5期非透
析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚，需对患者PTH水平
进行早期监测和动态评估，建议将升高的血磷降至接近正常
范围，且避免高钙血症。CKD 5D期（5期且已透析）患者
PTH水平应维持于正常上限的2~9倍。 对CKD 3~5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建议首先积极控制高血磷、
低血钙和维生素D缺乏等因素。对CK D 4~5期非透析患者，
当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使用骨化三醇
或其类似 物。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者
心血管事件无益，且增加高血钙风险。鉴于维生素D类 似物
缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益，且有增加
高钙血症的风险，PTH水平轻 中度升高可能是机体的适应性
反应，故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD 4~5期并发
重度进展性继发性甲状旁腺功能亢进者。 CKD 3~5D期患者
使用活性维生素D或其类似物，建议从小剂量开始，如骨化
三醇0.25 μgd或阿法骨化醇0.25 μgd或帕立骨化醇1.0
μgd，并根据PTH、钙、磷水平调整剂量（增加或减少原剂
量的25%~50%）。CKD 5D期患者，如PTH水平超过目标值
或在目标范围内进行性升高，建议使用活性维生素D制剂，
如骨化三醇0.25~0.5 μgd或阿法骨化醇0.25~1.0 μgd或
帕立骨化醇1.0~ 2.0μgd。如使用活性维生素D并调整剂量
后，PTH仍超过目标值，可间断使用较大剂量活性维生 素D
冲击治疗，如骨化三醇2.0~4.0 μg次，每周2~3次，并根
据PTH水平调整剂量。 使用活性维生素D制剂治疗前后应
监测患者钙磷水平：CKD 3~5期非透析患者，使用活性维生素D制剂后每个月监测血钙磷水平连续3个月，以后每3月
1次；每3个月监测1次PTH水平。C KD 5D期初始或大剂
量使用活性维生素D制剂者，建议第1个月每2周监测l次
血钙、磷水 平，以后每个月1次；全段PTH水平在开始3
个月每个月监测1次，以后每3个月1次。如PTH水平 低于
正常上限的一半，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生
素D制剂减量或停用。 活性维生素D与CKD-骨质疏松：
CKD 3~5D期患者，容易并发骨质疏松，甚至骨质疏松性骨< br>折，髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD 3~5D期
患者的骨折风险，故建议CKD患者重视骨密度测定，以帮
助治疗决策。 并发骨质 疏松和或高骨折风险的CKD患者，
可考虑使用骨化三醇或其类似物，但需结合CKD分期，并
综合考虑血钙、磷和PTH水平：CKD 1~2期患者，可参照
普通人群，给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物；CKD
3~5期 非透析患者，如PTH在正常范围，应参照骨代谢状态
或骨活检结果，决定是否予活性维生素D；CKD 3~5期非透
析患者，如果PTH进行性升高或高于正常值上限，建议使用
活性维生素D；CK D 5D期患者，根据PTH水平，调整活性
维生素D的剂量及给药方法，使PTH水平达到目标值。
维生素D类似物在皮肤疾病中的应用人工合成的维生素D
类似物卡泊三醇（calcipotr iol）是一种选择性维生素D受体
激动剂（vitamin D receptor agonist ，VDRA），与VDR结合
发挥一系列生物学效应，如控制炎性反应、调节免疫应答、
抑制角 质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。其
外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化病 等皮肤
病的治疗。卡泊三醇软膏一般用于头皮、面部、皮肤皱褶处
以外部位的皮损，搽剂则主要 用于头皮部位病灶。卡泊三醇
治疗银屑病的使用方法是取软膏／搽剂少量涂于患处皮肤，
早晚各 一次。一般用药2周起效，6~8周疗效最佳，可使半
数以上寻常型银屑病患者皮损完全消退或显著改善 。若患者
单用卡泊三醇搽剂，则每周用量应少于60 mL。当患者单用
软膏，或同时使用软膏和搽剂时，每周卡泊三醇总量不应超
过5 mg，按0.005%浓度计算，即100 g卡泊三醇软膏（1 mL
卡泊三醇搽剂相当于1 g软膏）。 安全性方面，按照规范的
方法，在合适的部位外用适当剂型、剂量的卡泊三醇不会导
致高钙血症。一旦发生高钙血症，停药3 d后即可缓解。并
发肾功能不全、与环磷酰胺合用易导致高 钙血症，绝大多数
成人患者，每周外用100 g以内的软膏或搽剂不会引起血钙
升高。卡泊三醇禁用于高钙血症者。 有研究提出孕妇及哺
乳 期妇女外用该药应控制在3~4周、每周25~50g以内。儿
童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全确 定，故儿童外用卡
泊三醇时应更为谨慎。老年患者使用剂量可参照成人水平。
维生素D的安全 性普通维生素D安全剂量范围宽，人群中极
少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D，少有因普通维< br>生素D摄入过量导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素
D导致高钙血症的风险非常小，不需常 规监测血钙及尿钙。
尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标，一般认
为24 h尿钙大于7.5 mmol（300 mg）为高钙尿症。尿钙受多
种因素的影响，在服用维生素D的 人群中，不能简单地认为
尿钙升高就是维生素D中毒，典型的维生素D中毒通常表现
为高血钙及 其相关症状，如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、
肾结石等。
通常可通过检测血清25OHD 浓度判断是否存在维生素D中
毒。尽管不同研究间差异很大，导致维生素D中毒的血
25OHD 水平常在224 μgL（560 nmolL）以上，其对应的
维生素D补充剂量多超过每天30 000 IU，且应用时间较长。
对于健康人群，25OHD水平不宜超过150 μgL（375
nmolL），否则中毒风险增加。 过量补充维生素D可能导致
尿钙升高，尿钙持续超过10 mmold（400 mgd）可能增加肾
结石和肾脏钙盐沉着的风险。然而，由于普通维生素D的安< br>全剂量范围很广，常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾
结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的 风险。同时常规剂量
补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护
作用。维生素D 缺乏和过量都可能与血管钙化的发生相关。
活性维生素D及其类似物（骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨
化醇等）导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是
联合补充钙剂时。活性维生素D剂量 越大，发生高钙血症的
风险越高。 活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间
出现高尿钙或 高血钙，应立即减量或停药，特别需要注意同
时减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。
对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治
疗后的1、3及6个月分别监测尿钙 磷及血钙磷水平，此后
建议每年监测两次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治
疗方案的安全 性。慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法
测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、 血
钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结
果及时调整药物剂量。 综上所述 ，维生素D总体安全性好。
使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙；在
长期使用 活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD
患者时，则需要更加关注其安全性。 总结维生素D及 其类
似物目前已广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。充足日光
照射是预防维生素D缺乏最安全 、价廉和有效的手段。对不
能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。维生素
D是防治 骨质疏松症的基本健康补充剂。活性维生素D及其
类似物在临床上也常被用于佝偻病骨软化症、骨质疏松 症、
甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。维生素D
及其类似物的使用需要注意 其安全性，监测血、尿钙水平，
防止维生素D中毒。尽管维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼
以外 的作用被不断发现，但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和
感染性疾病防治中所需的剂量和效果尚不确定。随 着未来研
究的深入，期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被
不断开发和应用。
《维生素D及其类似物的临床应用共识》编写组名单顾
问：孟迅吾 徐苓 廖二元 朱汉民 黄公怡 周学瀛 陶天遵
组 长：夏维波副组长：章振林 林华 金小岚 余卫 付勤
秘 书：李梅 王鸥 袁凌青
成员： (按姓氏笔划排序)丁口悦口王口鸥口付口 勤口宁志伟
口邢小平朱口梅口刘建民口刘跃华口李玉坤口李口梅吴口
文口余口卫口张克勤口陈德 才口林口华岳口华口金小岚口
侯建明口姜口艳口袁凌青
袁群生口夏维波口盛志峰口章振林口董 口进程口群口谢忠
建口裴口育编写组作者单位：北京协和医院（孟迅吾、徐苓、
周学瀛、夏维波 、余卫、邢小平、刘跃华、李梅、袁群生、
王鸥、姜艳）北京医院（黄公怡）中国人民解放军总医院（裴
育）北京朝阳医院（宁志伟）上海交通大学附属第六人民医
院（章振林、岳华）上海华东医院（ 朱汉民、程群）上海交
通大学医学院附属瑞金医院（刘建民）上海同济大学附属同
济医院（张克 勤）南京大学医学院附属鼓楼医院（林华）成
都军区总医院（金小岚）中国医科大学附属盛京医院（付勤 ）
中南大学湘雅第二医院（廖二元、谢忠建、袁凌青、盛志峰）
福建省立医院（侯建明）天津医 科大学总医院（朱梅）河北
医科大学第三医院（李玉坤）广东省人民医院（吴文）中山
大学孙逸 仙纪念医院（丁悦）四川大学华西医院（陈德才）
哈尔滨医科大学附属第二医院（陶天遵）山西医科大学 第一
医院（董进）