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2020年10月24日发(作者：管庭芬)
维生素D与冠心病
董霄（综述） 李利华
*
吴新华（审校）
（大理学院附属医院心内科，大理671000，云南）
VitaminD and Coronary heart disease
Dong Xiao, Li Li-hua, Wu Xin-hua
(Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Dali University, Dali 671000, China)

通讯作者：李利华，讲师，email: lihua- li@，联系电话：
基金项目：国家自然科学基金（NO 30960137）

摘要：维生素D是机体维持钙磷平衡的重要激素，与高血压和糖尿病的发病相
关。研究发现维生素D水平 异常与冠心病的发病密切相关。维生素D可能通过
参与调节冠脉炎症、冠脉钙化、心肌肥厚以及血管平滑 肌细胞的增殖参与冠心病
的发病。维生素D水平异常是冠心病的危险因素，深入细致研究维生素D参与< br>冠心病发病的机制，将为预防和治疗冠心病提供新的靶点。
关键词：维生素D；维生素D受体；冠心病；
Abstract: Vitamin D plays an important role in the metabolism of calcium and
phosphorus, and was reported involved in the pathogenesis of hypertension and
diabetes mellitus. Recent studies indicated that abnormal vitamin D level was
associated with coronary heart disease. It was proposed that vitamin D involves in the
pathogenesis of coronary heart disease via regulation of inflammation and
calcification of coronary artery, as well as regulation of cardiac hypertrophy and
inhibition of proliferation and migration of vascular smooth muscle cells. Abnormal
vitamin D level in serum is risk factor of coronary heart disease. Further research is
needed to explore the mechanism of vitamin D in the pathogenesis of coronary hear
disease, and it will provide new target for the prevention and treatment of coronary
heart disease.

Key word: Vitamin D; Vitamin D receptor; Coronary heart disease
维生素D主要包括麦角钙化醇 （VD
3
）和胆钙化醇（VD
2
）。在机体内，胆固
醇转变为7-脱 氢胆固醇储存于皮下后，在紫外线的作用下转变为VD
3
。经皮肤转
化及肠道吸收的V D
3
进入血液后，与特异载体蛋白-维生素D结合蛋白（DBP）结
合后被运输至肝， 在25-羟化酶的作用下转变为25-(OH)D
3
。最后在肾小管上皮细
胞线粒体内 的1α-羟化酶作用，转变成维生素D的生物活性形式1,25-(OH)
2
D
3。活
性维生素D参与心血管平衡调节、神经功能和免疫反应等。维生素D受体（Vitamin
D receptor，VDR）广泛表达于人体的细胞中，约3％的人类基因直接或间接地接
受VD内分泌系统的调节
[1]
。作为类固醇激素甲状腺激素受体超家族的成员，
VD R介导1,25-(OH)
2
D
3
发挥生物学效应。
1,25- (OH)
2
D
3
以弥散方式进入细胞后,与核内VDR结合形成复合物,引发
VDR的构象变化和磷酸化。从而使VDR转变为活化形式,与维甲酸X受体(RXR)
形成异 二聚体,后者可与靶基因启动子区域VDR反应元件(VDRE)结合,进而调
节转录活性。VDR分为 nVDR（核维生素D受体）和mVDR（膜维生素D受体）两
大类。nVDR通过影响基因表达，调控 相应蛋白质的合成；mVDR主要参与钙磷
平衡的维持。nVDR分为三个功能区：N端为可变区，中间 为DNA结合域（DBD），
C端为激素结合域即配体结合域（LBD）。mVDR介导快速的非基因效 应，对小肠
对Ca
2 +
的快速吸收、胰岛β细胞分泌胰岛素、破骨细胞离子通道的开 放、内皮细
胞的快速迁移等方面均发挥了重要作用
[2]
。
1 维生素D水平异常与冠心病关系的流行病学调查和试验研究
目前主要以血清25-(OH)D浓度作为 反映机体维生素D的状态，一般以
25-(OH)D

<20ngml（1ngmL= 2.5nmolL）为缺乏，20-30ngml为不足，≥30ngml
为充足。许多研究发现机体维 生素D水平失衡与冠心病发病密切相关，可能是
冠心病的危险因素。Framingham子代研究对1 739名无心血管疾病的受试者进行
了平均5.4年的随访，发现25-(OH)D≤15ngmL者与 25-(OH)D≥15ngmL者相
比，罹患心血管疾病（包括心肌梗死、心绞痛、中风、短暂性脑缺 血发作、间歇
性跛行、心力衰竭等）的风险增高62％，且25-(OH)D

水平越 低，心血管疾病的
风险越高，但这种关系仅存在于合并有高血压的患者中
[3]
。Me rtens
[4]
亦认为低水
平的25-(OH)D与心血管疾病的风险增加有关。G iovannucci等
[5]
在一项针对男性
的前瞻性研究发现，与维生素D充足者 相比, 即使在调整了传统的冠心病的危险
因素后，维生素D缺乏或不足者发生心肌梗死的危险明显增高。 然而，过量的维生素D可能促进动脉粥样硬化和钙化。Holick
[6]
研究发现，大剂量VD
3
可致心血管系统的动脉粥样硬化、钙化，心肌点状坏死与钙化交替
存 在。此外，在女性健康基础干预研究（Women’s Health Initiative randomized trial,
WHI ）中, 随机给予400 IU维生素D加1000m g钙剂和安慰剂，但两组受试者
在全因死亡率或心血管死亡率方面并无差异
[7]
。但 该试验使用的维生素D的剂量
偏低，可能不足以改善机体内维生素D的缺乏
[8]
。这 些研究提示了提示机体VD
水平缺乏或过高都可能与罹患冠心病具有密切相关性，但其致病机制和影响程 度
尚不十分明确。
2 机体维生素D水平异常与冠心病发病的可能机制
2.1维生素D抑制冠脉炎症
冠心病的各种危险因子可损伤冠状动脉内膜，使局部发生炎症反 应。炎症过
程不仅促进了动脉粥样硬化的发生发展，而且对于动脉粥样硬化斑块破裂急性血
栓形 成也起重要作用。随着研究的深入，许多学者发现维生素D可以通过调节细
胞因子的生成，下调巨噬细胞 的活性等减少动脉钙化和动脉粥样硬化的发生
[9]
。
最近，对1,25-(OH)
2
D
3
值＜80 nmolL的糖尿病患者的巨噬细胞进行体外培养
发现，1, 25(OH)
2
D3
可以通过减少乙酰化或氧化低密度脂蛋白胆固醇的吸收来抑
制泡沫细胞形成。相反，糖尿 病患者巨噬细胞VDR基因缺失会通过减少修饰性
低密度脂蛋白加速泡沫细胞形成。该研究的作者得出结 论，VDR信号减少可能
导致泡沫细胞形成和加速糖尿病患者的心血管疾病的发生
[10]。
2.2过高维生素D促进冠状动脉钙化
冠状动脉钙化在冠心病患者中广泛存在。近年 来发现，在动脉粥样硬化的病
理过程中，不仅心血管局部组织会发生钙化，在非粥样斑块区和其他部位也 在广
泛存在着钙沉积和钙超载。
已往认为心血管组织钙化是代谢紊乱从而导致钙盐在组织细胞 间被动沉积
的结果。越来越多的证据表明，血管钙化主要是血管平滑肌细胞发生骨样变化的
主动 调节过程。Grases等人研究发现正常治疗剂量VD
3
不会造成大鼠动脉钙化，
但 超过正常剂量的VD
3
即可诱导大鼠主动脉中膜出现弥漫性钙化，平滑肌细胞
呈软骨样 改变，动脉僵硬、顺应性降低等典型的动脉硬化病理学改变，使动脉失
去弹性而引发动脉硬化
[ 11]
。
干扰素-γ可诱导1α-羟化酶的基因表达及其在巨噬细
胞中的活性，而局部 巨噬细胞产生的1,25-(OH)
2
D
3
可促进动脉粥样硬化的发生。此外，在进展的动脉粥样硬化斑块缺损中，巨噬细胞可能参与血管平滑肌细胞的
表型转化
[ 12]
，使得血管平滑肌细胞获得成骨细胞样特征。

2.3维生素D水平异常促使心肌肥厚和血管平滑肌细胞的增殖
1,25-(OH)
2
D
3
是一种调节和维持心肌细胞结构和功能的重要激素。维生素D
受体及 活性1α -羟化酶存在于血管内皮细胞和平滑肌细胞，而1,25-(OH)
2
D
3
可刺
激血管平滑肌生长因子
[13]
。1,25-(OH)
2
D
3
对血管平滑肌细胞存在双向影响，即
1,25-(OH)
2
D
3
缺乏或超负荷均能刺激血管平滑肌细胞增殖，因此1,25-(OH)
2
D
3
能
广泛影响动脉血管细胞的功能。
许多试验研究发现VDR基因敲除小鼠的组织基质金属蛋白酶（matrix
metalloproteinase, MMPs）水平上调，而MMPs可加剧动脉硬化症中心肌细 胞的
重构，影响心脏的收缩和舒张功能，并导致左室肥厚。VD
3
可以调节在炎症反应
中活化的巨噬细胞分泌MMPs，而MMPs在血管和心肌重塑及粥样斑块破裂中
起重要作用。 根据横断面研究，维生素D缺乏与循环中基质金属蛋白酶-9
（MMPs-9）浓度增加有关。MMPs -9主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型胶原以及
弹性蛋白、纤维连接蛋白和蛋白多糖等，抑制血管壁重塑和 增加不稳定型心绞痛
的发生。Mantell等
[14]
研究发现，VD
3< br>可以通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调p53
基因的表达从而诱导内皮细胞的凋亡；而血管内 皮生长因子通过诱导抗凋亡蛋白
Bcl-2和 A1的表达阻止体外培养的内皮细胞的凋亡。VD
3
不仅可以抑制内皮细
胞的增殖和迁移，而且在纤维蛋白胶和基质胶中可以抑制微血管样结构 的形成。
2.4 维生素D抗血栓形成
冠状动脉不稳定粥样斑块破裂和血栓形成是急性冠脉 综合征的主要病理表
现。Timms等
[15]
发现在维生素D缺乏的患者，补充维生 素D3可减少斑块的形成
和破裂。在单核细胞中1,25-(OH)
2
D
3< br>还可以增加血栓调节素的表达，减少组织因
子的表达来增加抗凝效应
[16]
。 维生素D受体基因敲除小鼠多器官血栓形成的危
险性较高
[17]
，与抗凝血酶（an tithrombin）和血栓调节素表达下调有关。
3 小结
部分流行病学调查和临床试 验研究证明维生素D缺乏或过量可能参与冠心
病的发病。深入了解机体维生素D参与冠心病发病的机制， 开展临床试验来研
究补充维生素D在预防和治疗冠心病中的作用将是未来的研究热点。

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