高位截瘫能生孩子吗WES在CNS畸形胎儿中的应用

2020年10月20日发(作者：姜立夫)
应用全外显子组对
【研究对象】
一般临床资料
孕妇年龄（岁）
妊娠周期（w）
产前诊断指征
中枢神经系统异常
CNS畸形胎儿病例的研究
范围
20-42
12-37
样本类型
脐血样本
羊水样本
绒毛样本
合计
平均值


例数
119
4
2
125
研究平台：Illumina Hiseq2500
研究目标：检测SNP，indel等突变情况
研究结果：
（1）概况：
CNS畸形
胎儿病例
强阳性病
例数
17
强阳性率
%
弱阳性病
例数
83
弱阳性率
%
阴性病例
数
25
阴性率
20%
备注
突变的危害程度最高，
基因型-表型之间关系
明确
蛋白预测该突变有害，< br>突变的生物学意义倾向
于阳性，但基因型与表
型的关系尚不明确，可
结合家系分 析或一代测
序进一步明确。
通过MAF过滤等分析手
段就可判断该突变为多
肽。
（2）强阳性突变
样本 症状 基因
核酸改
变
>A(E27
)
>A(E16
)
MAF
杂合
纯合
杂合

杂合
相关性说明
无义突变可能
会导致蛋白翻
译提前终止
蛋白结构预测
为有害突变
蛋白结构预测
为有害突变
蛋白结构预测
疾病名称
左侧脑室
增宽，小
P5471
脑发育异
常
右侧脑室
扩张变
P5845
形，室管
膜出血
P4489 双侧脑积
C5orf4
2
Joubert氏
综合征17型
AR
GRN >T(E8)

杂合
泛素阳性包
涵体性额叶
退化，AD
MARDEN- WALPIEZO2 >A(E11

杂合
水 ) 为有害突变
蛋白结构预测
为有害突变
蛋白结构预测
为有害突变
KER综合征，
AD
先天性畸形
足，AD
Conradi
Hunermann-
Happle综合
征，XD
三角头畸形
2型AD
Jackson
Welss颅缝
早闭综合征
脑颌骨综合
征2型
PITX1
左侧脑积
P5718 水，双足
内翻
>A(E1) 0 杂合
EBP >C(E2)

杂合
胼胝体发
P4533 育不全，
小脑异常
胼胝体发
育不全，
JM103
双手双足
B
重叠指
趾，握拳
……
FREM1 >A

杂合
蛋白结构预测
为有害突变
有疾病相关报
道
mRNA剪接可能
会受影响
FGFR2 >C
7364T>
C
0 杂合
ERCC2 0 杂合
（3）各组CNS病例强阳性检出率比较：
单一CNS畸形病例强阳检出率：8%（787）
单一CNS畸形合并颅外畸形病例强阳性检出率：%（456%）
复杂CNS畸形病例强阳性检出率：%（746）
1和2无统计差异，3和1,、3和2有显着差异
（4）CNS畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性：
AD %（917）;
AR %（717）;
XD %（217）；
未知 %（217）;
（5）CNS畸形胎儿病例其致病的变异类型具有高度复杂性：
强阳性病例中，新发突变共11个（无rs号），占全部突变的50%；
病例之间多数为共享致病基因，却不共享突变位点，占全部突变的%；
多数病例不是表现为单一致病 基因变异和单一变异位点，而是同时合并多个
致病基因变异或多个致病位点突变，从而合并多种疾病。
（6）CNS畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性：
突变的MAF值均在小数点后至少 3位数（），50%的突变无MAF值收录，并且病
例的临床特征高度异质性，提示CNS畸形病例的产 前诊断和遗传咨询的难度系数大，
适合临床应用外显子组测序技术进行全谱基因筛查和诊断。
病例分享：
【1】
孕妇吴XX，孕29+，超声提示胎儿右侧脑积水，胎儿头颅MRI提示脑干发育不良；
染色体微阵列分析结果：未检出致病性拷贝数变异（Affymetrix CytoScan HD
芯片）。
WES结果：
基因
核酸改
变
>A(E27
)
C5orf42
>A(E16
)

杂合 可能相关
MAF
杂合
纯合
与疾病相关
性
相关性说明
无义突变可
能会导致蛋
白翻译提前
终止
蛋白结构预
测为有害突
变
疾病名称
杂合 较高
Joubert氏
综合征17
型.AR
Joubert氏综合征17型：常 染色体隐性遗传，眼球运动受限；发作性过度换气；
呼吸模式异常；多指畸形（一些）；并指畸形（一些 ）；多趾畸形（一些）；整体发
育迟缓，共济失调；脑部核磁共振显示磨牙征；脑积水；小脑蚓部发育不 良。
【2】
孕妇林XX，G2P0A1，孕13W；
早孕期超声提示：NT ，枕后淋巴管瘤
孕晚期超声提示：做侧脑室增宽（11mm）
胎儿染色体核型结果：46XY；
染色体微阵列分析结果：1号染色体单亲二倍体（UPD）
外显子测序结果：→T
GPSM2基因Sanger测序验证
父亲：11号外显子→T杂合突变；
母亲：11号外显子野生型；
胎儿：11号外显子→T纯合突变；
【3】
孕妇孙XX，G1P0，孕28+，超声提示胎儿Dandy-Walker畸形，功能性单心房室（右
心房室），肺动脉狭窄，双上腔静脉，无脾，胃泡反应，考虑右侧异构综合征。
胎儿染色体核型结果：46XY；
外显子组测序分析结果：
基因
DNAH11
核酸改
变
IVS17-
1G>A
0
MAF 杂合
纯合
纯合
与疾病相关
性
较高
相关性说明
突变在经典
剪切位点上
疾病名称
原发性纤毛
运动障碍7
型，AR
原发性纤毛运动障碍7型（伴或不伴内脏异 位）；AR，由于纤毛运动受损导致
反复呼吸道感染反复，精神运动发育迟缓，支气管扩张，男性生育能 力仍然完好，
纤毛显示刚性和运动过度的轴丝跳动。
小结：
1. 外显子组测序技 术再产前诊断CNS畸形胎儿病例中能够显着提高检出率，额外
检出强阳性率至少达%，能够可靠检出S NP、Indel以及低水平CNV变异的嵌合体；
畸形胎儿病例其致病基因变异的遗传模式具有多样性；
畸形胎儿病例其致病基因的变异类型具有高度复杂性；
畸形胎儿病例所对应的疾病具有极高罕见性；
5.外显子组测序也存在变异形式的局限、测序 不够长、非编码区的突变检测受限、
覆盖度局限、临床特征匹配分析难度大等客观局限性，可根据研究目 的补充家系分
析或一代测序分析。