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2020年10月18日发(作者：鲁炜)
破伤风
教学目标：1熟悉了解破伤风病因。 2了解破伤风的病情原理 3掌握如何预防破
伤风及治疗方法 学时：4学时
第一节 什么是破伤风
破伤风是一种历史较悠久的梭状芽胞杆菌感染，破伤风杆菌（Clostridium tetani） 侵入人体
伤口、生长繁殖、产生毒素可引起的一种急性特异性感染。破伤风杆菌及其毒素不能侵入正常的皮肤和粘膜，故破伤风都发生在伤后。一切开放性损伤，均有发生破伤风的可能。由破
伤风杆菌 外毒素导致的神经系统中毒性疾病，本病以进行性发展的肌肉强直为特征，伴有发
作性加重，如不及时治 疗，死亡率在10～40%左右。 什么原因引起破伤风？
破伤风杆菌侵入人体伤口、生长繁殖、产生毒素引起的一种急性特异性感染
破伤风有什么症状？
1.潜伏期：长短不一，往往与曾否接受过预防注射，创伤的性质和部 位及伤口的处理等因素
有关。通常7￣8日，但也有短仅24小时或长达几个月或数年。 2.前驱期： 乏力、头晕、头
痛、咀嚼无力、反射亢进，烦躁不安，局部疼痛，肌肉牵拉，抽搐及强直，下颌紧张，张 口
不便。
3.发作期：肌肉持续性收缩。最初是咀嚼肌，以后顺序是脸面、颈项、背、腹 、四肢、最后
是膈肌、肋间肌。
4.对声、光震动、饮水、注射可诱发阵发性痉挛。患者神 志始终清楚，感觉也无异常。一般
无高热患者常有坐立不安与烦躁易怒的前驱期。首发运动性症状常为牙 关紧
闭，颈部肌肉强直可能在其后或其前发生。数小时内，痉挛扩散至其他肌肉。面肌痉挛可引
起口唇缩拢或口角内缩呈痉挛性“苦笑”。检查时可发现四肢与躯干肌肉的强直，可能有轻
度的角弓反 张，腹壁肌肉强直，下肢常较上肢受损为重，多固定于伸直位。当疾病继续进展
时，全身持续性强直状态 呈现发作性加重，伴有剧烈的痉挛样疼痛。发作时常出现角弓反张
性痉挛，喉肌与呼吸肌的痉挛导致呼吸 困难与大量出汗。这种惊厥性发作可由外界刺激诱发，
例如在企图给病人喂食时。在发作间歇期，全身肌 肉强直状态仍持续存在，腱反射亢进，神
志自始至终清醒。
一般在伤后6～10天发病，也有伤后24小时或数周后才发病的。
发病时间短，症状越 严重，病人的危险性也就越大。起初先有乏力、头晕、头痛、烦躁不安、
打呵欠等前驱症状。接着可出现 强烈能的肌肉收缩。首先是面部肌肉开始，张口困难、牙关
紧闭；表情肌痉挛，病人出现“苦笑”面容； 背部肌肉痉挛，头后仰出现所谓的“角弓反张”；
如发生呼吸肌或喷痉挛，可造成呼吸停止，病人窒息死 亡。


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这种全身肌肉痉挛持续几分钟不等，间隔 一段时间又反复发作。任何轻微的刺激如光线、声
响、说话、吹风均可诱发。
患者可因惊 厥发作引起窒息而死亡，或因频繁的强烈的肌痉挛导致心力衰竭而死亡。本病低
热并不少见，出现高热是 加重的标志，体温甚至在死亡后仍可继续升高。尿毒症、低血压与
胃扩张最易发生在7～14天之间，喉 痉挛、呼吸暂停、运动麻痹与肺炎均属危重并发症。在
经过顺利的患者，肌痉挛发作的频率与严重度逐渐 减少，但全身性强直常持续数周，牙关紧
闭常为最后消失的症状。
临床上尚有较少见的类型（1）局部型（Local form） 此型破伤风的首发症状是创伤邻近肌
肉的局部痉挛，由此持续性或间歇性痉挛扩散至邻近肌肉，严重可发展至四肢、头部与躯干。
（2）头部 破伤风（Cephalic tetanus）发病于头、颈或面部的创伤之后。常有伤侧面肌瘫痪，
并 伴有对侧的面肌痉挛，容易合并牙关紧闭与咽部痉挛。当创伤累及眼眶时，可见一侧或两
侧上睑下垂、眼 外肌瘫痪等。头部破伤风可保持局限性或变为全身性，死亡率较高。（3）内
脏型破伤风（Splanc hnic tetanus） 此型系指由于腹部创伤后引起，早期即可累及延髓支配的
各肌与呼吸肌， 同时伴显著的自主神经系统功能紊乱的表现如心动过速、心律不齐、周围血
管收缩、大汗淋漓、高热等。 由于交感神经功能亢进，呼吸中二氧化碳排出量与尿中儿茶酚
胺排泄均增多。（4）新生儿破伤风（Ne onatal tetanus）胎儿在分娩过程中受伤感染（如皮肤
黏膜损伤、脐带创口感染等），于 出生后7天左右发病。但一般较少出现自发性牙关紧闭，
仅在检查时手压下颌时反射性出现。[1]

预防破伤风的方法有：
如果早期能及时注射破伤风抗毒素的话，一般有得救。因为药物进去后就把痉孪毒素（致命
的毒 素）中和了就没事了。要是等发作了再救，恩，100%死，和狂犬病一样高的死亡率。
最好在24小时 正确处理伤口。对于一般小的伤口，可先用自来水或井水把伤口外面的
泥、灰冲洗干净。有条件的，可 在伤口涂上碘酒等消毒药水，然后在伤口上盖一块干净的布，
轻轻包扎后再到医院进一步治疗。对于一些 大的伤口，可先用干净的布压住伤口，然后迅速
去医院治疗。破伤风针（TAT）是用来中和游离毒素的 ,只在早期有效果。对有污染的伤口,
如接触土的伤口等可以注射.一般是伤后24小时内要注射，超过 时间意义就不大了。一周内
注射都是可以的.越早越好。
新生儿破伤风又称四六风、脐风、七日风等，是由于破伤风杆菌自
脐部侵入而引起的一种感染 性疾病。发病的主要原因是接生时用未经严格消毒的剪刀剪断脐
带，或接生者双手不洁，或出生后不注意 脐部的清洁消毒，致使破伤风杆菌自脐部侵入所致。
本病多发生在出生后4-6天，病初常有烦躁不安、哭闹，以后可出现吸
奶不紧、牙关紧闭、 抽搐、眼裂变小、面肌痉挛，及出现皱眉、举额、口角向外牵引、口唇
皱缩、撅起成苦笑面容；颈部和躯 干四肢肌肉痉挛，再现双手握拳、两臂强硬、头向后仰，
呈角弓反张状；严重者呼吸肌痉挛，出现口唇青 紫，甚至窒息；而且任何轻微刺激，如声音、
光亮、震动都能引起痉挛发作；多数患儿有发热，但也可以 无热或低热。在接生时严格无菌
操作，注意脐带端的清洁处理，是预防本病的根本措施。若遇急产而来不 及使用消毒接生包，
可将剪刀在火上烧红后使用，并把脐带残端多留4-5厘米，并在24小时之内按严 格消毒操
作将脐带远端再剪去一段，重新消毒结扎。其近端用1：4000高锰酸钾溶液或3%过氧








化氢溶 液清洗，再涂以2.5%碘酒。同时，给新生儿肌肉注射破伤风抗毒素和青霉素，可以
预防感染
疾病治疗
患者须隔离护理，尽可能减少外界刺激，保持其安静。 治疗破伤风主要是药，并不在乎医
院。 一、抗毒素的治疗
破伤风抗毒素（TAT ）能中和处于被吸收过程中的毒素，为保证疗效，治疗时必须给予大
剂量的抗毒素。入院当日静脉滴注5 万U破伤风抗毒素，此后每日静脉滴注1万U，总量
可用到20万U。 二、抗痉挛治疗
严重破伤风的有效治疗是消除肌肉痉挛。可应用氯化筒箭毒碱（Tubocurarine chl oride）
15mg，每日总量可达150～650mg，同时辅予正压人工呼吸。亦可用氯丙嗪50 ～100mg，肌
肉注射，每4～6小时1次；或安定（咪唑安定）10mg～15mg，静脉滴注，视 病情可多次
应用。
三、抗感染治疗
使用抗生素预防肺部感染 青霉素1000～4000万Ud，分次静脉滴注。 四、保持呼吸道通
畅
呼吸道分泌物多且排出困难者、痉挛时间长或已发生窒息者应及早行气管切开，注意吸痰。
五、补充营养、水及电解质
对营养与水、电解质平衡必须注意。尤其当牙关紧闭和咽部痉挛常使 进食发生困难时，需
要用流质饮食进行鼻饲，或给予静脉高营养。







破伤风类毒素的发展历史及进展
摘要：破伤风 是一种严重危害人民生命健康的疾病,当今仍然是一个世界性的难题,在广大贫
困落后的第三世界的国家 和地区更为严重。本文主要介绍破伤风类毒素的发展历史以及应用
和研究进展。
关键词：破伤风； 类毒素； 研究； 应用
一些经变性或经化学修饰而失去原有毒性而仍保留其免疫原性的毒素。
某些细菌外毒素可用 甲醛等处理后脱毒的制品，毒性虽消失，但免疫原性不变，故仍然具有
刺激人体产生抗毒素，以起到机体 从此对某疾病具有自动免疫的作用。它们广泛地应用于预
防某些传染病。如向人体注射白喉类毒素后可以 预防白喉。其他的还有破伤风类毒素、葡萄
球菌类毒素、霍乱类毒素等。亦可把它们注射到动物体内用于 制备抗毒素。细菌的外毒素经
甲醛处理后，失去毒性而仍保留其免疫原性，能刺激机体产生保护性免疫的 制剂。常用的甲
醛溶液的浓度是0.3～0.4％。它可使细菌外毒素的电荷发生改变，封闭其自由氨基 ，产生甲
烯化合物（CH2=N-）。其他基团（如吲哚异吡唑环）与侧链的关系亦可改变，成为类毒素 。
常用的类毒素有白喉类毒素，破伤风类毒素。另外，若在类毒素中加入适量的磷酸铝或氢氧
化 铝，即成吸附精制类毒素。该类制剂在体内吸收较慢，能较长时间刺激机体，使机体产生
高滴度抗体，增 强免疫效果。类毒素也可与死疫苗混合制成联合疫苗。如百白破三联疫苗，
就是由百日咳死菌苗、白喉类 毒素、破伤风类毒素混合制成的。主要用于儿童，注射后可同
时预防儿童易发的白喉、百日咳、破伤风三 种疾病。类毒素在预防由外毒素引起的传染病中
起重要作用，可用于人和动物的免疫接种，使其通过人工 自动免疫获得抗病能力；还可用来
免疫动物，再从动物血液中提取含抗毒素的血清，将此抗血清注入人体 后，可使人体通过被
动免疫的方式，立即获得相应的特异性免疫力。 1 破伤风类毒素的发展历史
破伤风是一种严重危害人民生命健康的疾病,当今仍然是一个世界性的难题,在广大贫困落后
的 第三世界的国家和地区更为严重。据估计,全世界每年有几十万至一百万的死亡病例,
死于破伤风的80%为新生儿[1、
2]。人们为了认识、治疗和预防破伤风作出了不懈的努 力。早在1884年,Nicolarier通过动物
试验发现了破伤风与泥土中的细菌有关。1889 年,Kitasato分离出纯的病原体。1890年
Kund Faber证明了给动物注射培养物的 滤液而产生破伤风的症状,是因为有一种毒素的存
在。同年,Von Behring和kitasat o用减弱的毒素免疫家兔制备出破伤风抗毒素。最初试图用
抗毒素治疗人的破伤风,证明对有明显破伤风 症状的患者,基本上是无效的。抗毒素仅能用作
应急预防,有效预防时间短,且反复大量地使用马血清可 能引起血病。1923年,Ramon报告用
甲醛和热处理毒素的方法,制备出了有抗原性的类毒素。1 926年,Ramon和Zeoller用破伤风
类毒素成功地给人进行了免疫,从而开创了类毒素预防 免疫的新时代[2,3]。
最初普遍使用的是原制破伤风类毒素,这种原制的类毒素免疫效果是好的 ,但接种后的付反应
很大,甚至有过敏性休克死亡的事例。这主要是由于原制类毒素中存在着大量的培养 基中的
无关蛋白成分,引起过敏反应。[2,3]以后注意了培养基的成分,但收效甚微。为了减轻接种 的
付反应,之后对原制类毒素进行了精制提纯,制备出了精制的破伤风类毒素。经过使用观察,
精制破伤风类毒素的接种反应比原制类毒素的接种反应显著地减少,但免疫学效果不如原制
的类毒素。为 了提高精制破伤风类毒素的免疫效果,人们开展了佐剂疫苗的研究。1940年,Holt
用磷酸铝吸附 精制的类毒素,既降低了接种的付反应,又提高了免疫学效果。经过不断的改进,
直到今天世界各国基上 都采用铝佐剂吸附精制破伤风类毒素制剂。破伤风类毒素的制备有二
个重要的进展:(1)采用了半合成 〈综合〉培养基,减少了引起过敏反应的大分子物质。(2)应用
发酵罐进行了工业化生产,为大规模地 人群免疫接种,提供了充足的保证。[2]我所经过几年的


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探索,于1978年正式用发酵罐进行破伤风细菌的培养。
2 破伤风类毒素的现状
目前,精制破伤风类毒素的生产工艺主要有两种:(1)先脱毒后精制;(2) 先精制后脱毒。据认为
第一种工艺生产的类毒素稳定性一般较好,但是原制毒素中含有大量的培养基成分 ,在脱毒过
程中,容易通过甲醛与毒素分子交联,提纯比较困难。此外,脱毒的体积大,操作不便。第二 种工
艺生产的精破类纯度高,脱毒体积小,便于操作,且没有发现毒性逆转的现象,更适合大罐培养后的生产。[2]国外专家推荐采用第二种工艺。我所有1978年以来,一直采用第二种工艺生产
精制破伤风类毒素。现在广泛应用的破伤风类毒素制剂有:(1)单价吸附的精制破伤风类毒
素;(2) 吸附的精制白喉-破伤风类毒素二联制剂;(3)吸附的精制白喉-破伤风类毒素-百日咳菌
苗三联制剂 (DTP)。这些制剂为预防、控制破伤风、降低破伤风的发病率起了很重要的作用。
吸附的精制破伤风 类毒素经过几十年的实际运用,其免疫学效果是肯定的和明显的,也是一种
比较安全的免疫制剂。但是在 大规模地人群接种时,仍有不良反应发生。反应是局部的或全
身的,反应的程度也不同。除了引起速发型 ,迟发型及Arthus 反应外,在很少的病例中发现接种
后出现的神经系统并发症和周围神经炎,或 脑性昏迷。也有由O型母亲生下的A.B.O不相容
性的新生儿中有增加溶血性疾病的危险性[2]。引 起不良反应的原因主要是类毒素的纯度不
高,高纯度的制品不良反应低;或者是由于吸附剂引起,铝佐剂 除引起接种者不舒服外,还有引
起过敏反应,甚至死亡的报告。据研究铝化合物能促进IgE的形成。此 外,类毒素本身是否也
会引起过敏反应,尚可考虑[2]。
3 新型破伤风疫苗的研究进展
为了制备出更安全又有效的破伤风疫苗,世界各国仍在不懈努力。其研究的主要方向有: 3.1
改进精制方法,制备出高纯度的精制破伤风类毒素
TT (精制破伤风类毒素)是由 破伤风梭状芽胞杆菌产生的毒素,经甲醛脱毒后制成,是预防破
伤风的有效生物制剂[4]。铝佐剂吸附 TT具有副反应小,免疫效果好,免疫持久性长等特点,世
界各国基本上都采用了铝佐剂吸附TT。
人体感染破伤风杆菌后,破伤风杆菌的痉挛毒素与中枢神经系统抑制突触前膜的神经节苷脂
结合 ,阻断该突触释放抑制性介质,运动神经元抑制解除,骨骼肌持续兴奋,发生痉挛[4]。TT接
种后, 机体产生抗毒素免疫球蛋白,中和破伤风杆菌产生的毒素,可显著降低破伤风的发生。
3.1.1 主要用途
吸附百日咳、白喉、破伤风联合疫苗(DTwP)的组分之一 该疫苗的接种对象为3 个月~6岁
的儿童[5]。作为计划免疫的一部分,是TT最重要、最广泛的用途。TT、百日咳菌苗原 液、
精制白喉类毒素分别按5 Lfml、(75~90)亿ml、20 Lfml比例加入,同时用Al (OH)3胶体溶
液作为佐剂配制成联合疫苗(DTP),用于预防小 儿百日咳、白喉、破伤风3种疾病。
预防新生儿破伤风(NT) NT主要原因是使用未彻底灭菌的 接生用具,破伤风杆菌或其芽胞经
脐带残端血进入新生儿体内而发病[4]。资料表明,育龄妇女完成3 剂吸附破伤风类毒素接种
后,破伤风抗体阳性率可达90%以上,当育龄妇女的吸附破伤风类毒素3针接 种率达87%以上
时, NT发病率可降至1‰以下[6]。所以育龄妇女开展3针吸附破伤风类毒素接 种是消除NT
最经济、有效的措施。故有专家建议,将育龄妇女吸附破伤风疫苗接种纳入常规计划免疫。
这在广大农村及卫生水平相对落后地区显得尤为重要。
用于生产人破伤风免疫球蛋白 人破 伤风免疫球蛋白是健康人经吸附破伤风类毒素免疫后,采
取其血浆,用低温乙醇法提取特异性免疫球蛋白 并经病毒灭活获得高效人破伤风免疫球蛋白,
用于破伤风的预防及治疗。由于其为经人体免疫获得,因而 无动物破伤风抗毒素引起的不良
反应,如过敏性休克和血清病等,且用药量及用药次数均少。而静脉注射 用抗破伤风免疫球蛋
白,更可用于破伤风患者的治疗,挽救病人的生命。研究表明,人破伤风免疫球蛋白 预防及治疗
效果确切,这种产品已由成都生物制品研究所在国内独家生产,为人类控制和消灭破伤








风提供了新的武器。
用于生产破伤风抗毒素(TAT) 破伤风抗毒素是对马用破伤风抗原 免疫,抽取马血浆,经分离提
纯后获得。外伤后及时注射,对预防破伤风有一定效果。但由于破伤风抗毒 素内含有马血清
等异种蛋白,易引起机体过敏反应,其生产工艺也相对落后,将逐渐为人破伤风免疫球蛋 白所
代替。
3.2亚单位疫苗的研究
目前,对于破伤风毒素的分子结构,理化 性质的研究比较清楚。破伤风毒素在细菌细胞内以分
子量大约为150000道尔顿的一条多肽链合成的 ,当细菌溶解时,细胞内的毒素就释放出来,在
内源性蛋白酶的作用下裂解成为细胞外毒素。破伤风毒素 的结构示意图如下[16]:

细胞外毒素是由分子量约为50000道尔顿的一条轻链 〈LC〉和分子量约为100000道尔顿的
一条重链〈HC〉组成,二链之间由二硫键和非共价链相连 ,毒素的等电点(PI)为5.95-6.0,轻链
〈LC〉PI为4.8,重链〈HC〉PI为7.2 。根据新的命名法,破伤风毒素由A、B、C三个片断组
成,A片断即为轻链〈LC〉为毒素的活性部分 ,重链由BC二个片断组成,毒素与神经节苷脂的
结合位点位于重链上,也就是C片断的羧基(-COO H)末端。重链的BC片断由肽键相连,可由
木瓜蛋白酶裂解开,B、C片断的分子量大约均为50.0 00道尔顿,C片断的PI为7.3。[1,2,3,4,5,6]
毒素可被A、B或C片断的单克隆抗 体所中和,这就在理论上提出三种片断中的任何一种都
可作为疫苗使用,A、B、C片断已成功地用于免 疫小鼠抵抗破伤风。[4,6,7]用亚单位作为疫
苗的主要缺点在于要求加工高纯度的毒素,而且链的 分离和片断的提纯费时,耗资多,收获率
低,难以大规模地生产。C亚单位的一个代替物是碎片β- Ⅱb,此物可以粗制毒素用冻融的方
法制成〈Biggini et al,1997〉[2,4]据报 道,已成功地将破伤风毒素的C片断的基因进行了克隆
化、核苷酸序列的测55定,以及在大肠杆菌中的 表达[4]。这为用基因工程的方法生产C亚
单位疫苗开创了良好的前景。
3.3改进破伤风毒素的类毒化的工艺
自70年代,国外曾报道用改进的新工艺制备新型破 伤风类毒素获得成功。此种类毒素的类毒
化是完全的,且是不可逆的,其免疫原性并不能因磷酸钙的吸附 而增强,此种类毒素作为液体
疫苗使用至少和传统的吸附精制破伤风类毒素有同样的免疫原性。这种无佐 剂的疫苗曾







< br>成功地运用于大量的婴幼儿,对此疫苗有很好的耐受性,没有见到明显的不良反应[2,8,9]。目前,铝剂对大脑神经组织的毒性作用日益受到重视,这种新型破类的研制具有具有很深远的意
义。近 年来,我所已成功地研制出这种新型的破类,初步应用于马匹免疫取得很大成功,并且对
这种新型破类的 一些理化和生物学特性进行了研[10,11]。
3.4其他新型疫苗
口服疫苗,国外 已有成功的报道。但剂量比常规(注射)途径高10—50倍。[2]我所于70年代
曾作过破类滴鼻免 疫的研究,此种免疫途径作为类毒素的加强免疫是有效的,且无明显的付反
应出现,但作为基础免疫所需 的抗原量要求很高,且免疫效果仍须进一步的证实[12]。

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