川崎病的治疗经验及进展

2020年10月9日发(作者：顾炳鑫)
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川崎病的治疗经验及进展
北京大学第一医院 闫辉

首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是
一个全身中小动脉 系统的血管炎，临床上表现为急性热性发疹性疾病，最严重的问题是这个
病会累及冠状动脉，如果没有及 时有效的治疗， 25% 的患儿会形成冠状动脉瘤，其中少部
分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成 ，甚至导致心肌梗死，威胁生命。
目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最初人们一直致力于寻找 各种各样的感染原，
比如说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序
列分析，表明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并对溶血链球菌致热性外毒素 C 型
(streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球
菌外毒素类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外
毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素 (-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中
具有超抗原性的病原 因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细胞因子，导致血管内皮细
胞损伤及血管炎。还有研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有
关。人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是 HSP65 具有极强的
免疫活性。推测 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白引起免疫反应。
这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年 龄高发，可
是，及时有效的广谱抗生素没有效果，为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见病原< br>感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触
发因素 。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子
的释放是川崎病发生 发展和血管组织损害的关键，也正是我们这节课中提到的治疗所针对的
目标所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病
理改变。 KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、 NK 细胞、中性粒细胞等免
疫活化细胞异常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子。如白介素 -1 β
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（ IL-1 β）、 IL-2 、 IL-6 、 IL- ８、 IL-10 、 IL-15 、肿瘤坏死因子 - α（ TNF-
α）、干扰素 - γ（ IFN- γ）、单核细胞趋化蛋白 -1 （ MCP-1 ）单核细胞炎性因子 1
αβ （ MIP-1 αβ ）、可溶性Ｅ－选择素（ sE-selectin ）、可溶性细胞间黏附分子 -1
（ sICAM-1 ）、 G- 集落刺激因子（ G-CSF ）、 M- 集落刺激因子（ M-CSF ）、血管内
皮细胞生长因子（ VEGF ）、血小板衍生生长因子（ PDGF ）、肝细胞生长因子（ HGF ）
和神经生长因子（ NGF ）等。核转录因子（ nuclear factor kappa B ， NF-κB ）为控
制细胞内信号传导的转录因子。 KD 急性期外周血单核 - 巨噬细胞及Ｔ淋巴细胞的 NF-κB
活化（尤以前者明显） NF-κB 促进细胞因子转录，过度产生细胞因子。 TNF- α作为刺激
NF-κB 活化最重要的前炎症因子发挥着尤其重要的作用，这一点我们在后面治疗的时 候也
会再提到。最后呢，还有一个推测的病因就是遗传因素，像我们前面提到的为什么有人患病，
还会反复患病，为什么同样是发达国家，日本和美国发病率有十倍只差？目前已经有大量临
床遗传学研 究认为基因多态性在川崎病的发生提供了重要的遗传基础。
我们简单回忆一下 KD 的临床表现和诊断：采用日本川崎病研究班推荐的川崎病诊断
标准 (2002 年 2 月修订，第 5 版 ) 进行诊断。
本病病因不明， 4 岁以内婴幼儿患者占大多数，临床表现分为主要症状和参考项目。
主要症状
1 、发热持续 5 天以上。
2 、双侧眼球结膜充血。
3 、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血。
4 、不定形皮疹。
5 、四肢末端变化：［急性期］手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑 ［恢复期］甲床
皮肤移行处膜样脱皮。
6 、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。 符合上述主要症状５项以上者即可诊断，４项附合，但在病程中经二维超声心动图或
心血管照影证实 有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所
解释。
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（幻灯 5 ）下面我们进入到重点内容，谈谈川崎病的治疗进展。先给大家一个印 象，
大家看这个图示，对一个确诊川崎病急性期的儿童，我们先给他大剂量的丙种球蛋白输注和
中等剂量的阿司匹林口服，对于 75-90% 的患儿体温会在 1-2 天内降至正常，所有的临床
症状体征迅速消失，并出现一些恢复期的像甲床周围的膜状脱皮等，炎症指标比如说 WBC 、
CRP 等也会迅速下降接近正常，在体温正常 3-5 天的时候我们就会考虑将阿司匹林减为小
剂量并根据冠脉情况维持一段时间。一般来讲随访 2-3 月 如果冠脉正常可以考虑停药，但
如果冠脉有扩张甚或冠脉瘤的形成，就需要服更长时间一直到随访正常， 而对于大于 8mm 的
巨大冠脉瘤或怀疑血栓形成的还需要加服华法令。具体的剂量等我们会在后面具体来讲。
然而，并不是所有的孩子对这种治疗都有奇效，这里我们就引进一个概念叫丙种球蛋
白无反应。所谓丙种 球蛋白无反应指大剂量静脉丙种球蛋白输注完成 36 小时后体温仍高于
38 ℃。在不同的地区大约有 10-25% 的川崎病患儿表现 IVIG 无反应，那么对于这些不太
幸 运的孩子怎么办呢？这是的治疗方案其实是有选择的，不同的国家、医院、甚至不同的专
家有自己的倾向 和选择。但总体来说，到目前为止大家倾向于两个方案，就是重复应用
1-2gkg 的大剂量丙种球 蛋白或者改用大剂量甲泼尼龙治疗，当然，也还是需要继续联合中
等剂量的阿司匹林。经过这些治疗后又 有一大半的患儿体温恢复了正常、临床显著好转、炎
性指标恢复。可是，还有那么极少一部分，大约在 5% 作用的患儿仍不见好转。
这时候还有的医生选择重复丙种球蛋白，但大多数人认为这样做可能 不会有希望，因
此，开始尝试应用各种各样的免疫抑制剂、细胞因子拮抗剂等，尤其是 TNF-α 拮 抗剂、钙
调神经磷酸酶抑制剂在近些年取得了很多新的经验和体会，极具前景，甚至有人提出当受此应用 IVIG 无反应时就应该选择 TNF α拮抗剂，或从开始治疗就应该将这些药和 IVIG 联
合应用，会达到更好的保护冠脉的作用，而且已经开始了一些前瞻性的研究。这些药物在我
国应 用较少，在我们工作中的应用虽然也证实非常安全、有效，但何时应用是最佳时机等等
这些问题，还需要 更大规模的研究。在极少一部分对各种治疗效果都不会的患儿，血浆置换
往往仍然是有效的。但是这毕竟 是一个有创性的治疗，应用起来还是更加保守一些。最后，
不管应用的是什么方法，恢复期都是小剂量阿 司匹林抗血小板治疗，像我们前面提到的如果
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伴随巨大冠脉瘤或怀疑血 栓形成加用抗凝治疗。相信大家对整体的治疗思路有一个了解了，
那么我们下面就把它们分解开，一个一 个讨论。
我们可以看到，阿司匹林基本上从急性期到恢复期贯穿始终，那么，我们先说阿司匹
林。阿司匹林 (ASA) ：为治疗本病首选药物，它根据剂量不同，分别具有抗炎、抗血小板
作用 。其作用机制是抑制环氧酶，减少前列腺素的合成。美国心脏协会 (AHA) 提出，推荐
大剂量 ASA ，口服剂量为 80-100mg(kg.d) ，持续用药至病程 14 天，以后
3~5mg(kg.d) ，至病程 6~8 周。但大剂量 ASA 抑制内皮细胞环氧酶阻止 PGI2 合成，促
进血小板聚集；损伤肝细胞。亚洲国家一般采用中等剂量，即口服剂量为 30-50mg(kg.d) ，
热退后 3-5mg(kg.d) ，每日 1 次，一般持续用药达 2 个月，根据冠状动脉有无损害决定
具体的疗程。应用中等剂量可以取得和大剂量同样的疗效，而减少 肝毒性等不良反应的发生，
因此，国内一般都在急性期采用中等剂量的阿司匹林治疗。在恢复期则都采用 小剂量阿司匹
林，取它的抗血小板作用。
IVIG 防止川崎病并发冠状动脉病变的机理：其作用机理可能为：① GG 的 F c 段和
巨噬细胞、效应细胞表面的 IgFc 受体结合，从而抑制了免疫细胞的活化；② GG 可使抗独
特型 (idiotype) 抗体的修复 ( 抗原进入机体后导致特异抗体的产生，当达到一定量时将
引起抗 Ig 分子独特的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答的稳定平衡 ) ；③ GG
含有细胞因子自身抗体，中和细胞因子 , 中和 KD 特异抗原和超抗原 ( 毒素 ) 作用。④
GG 抑制核转录因子（ NF-κB ）活化 , 抑制炎性细胞因子产生 , 发挥抗炎作用。
大剂量 IVIG 治疗的适应证：大剂量 IVIG 治疗使川崎病的预后发生了极大的变化，
冠状动脉瘤的发生率由 25% 降至了 5% 。国际上对于 IVIG 治疗的用法和适应证也有一定
的争议。 IVIG 疗法的适应证：美国心脏协会 (AHA) 提出，川崎病急性期患儿均应用 IVIG
疗法。日本川崎病研究组 IVIG 疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者，多采用原田计分法：①
白细胞数 >12 *10 9 L; ②血小板数 <350 *10 9 L ；③ CRP 强阳性 (>4.0mgdl) ；④
血细胞比容 <0.35 ；⑤血浆白蛋白 <35gL ；⑥年龄≤ 12 个月；⑦性别，男性。以上计
分方法在发病 7 天内计分，每项为 1 分，计分为 4 分以上为 IVIG 疗法的适应证。我国
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多数推荐 10 日内应用，就医时已经超过 10 天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉 CRP
仍高，也予 IVIG 治疗。
IVIG 的使用方法：采用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗。目前国际上多推荐使用 IVIG
单次剂量为 2gkg ， 10~12 小时输入，取得较好疗效。或用量 1gkg ， 5~6 小时输入，
每日 1 次，共 2 日。时间方面像前面讲到的，我国多数推荐 10 日内单剂 IVIG 2gkg ，
就医时已经超过 10 天，但发热未退，冠状动脉瘤形成或血沉 CRP 仍高，也予 IVIG 治疗。
在这个时间范围内，最理想的时间是 4-7 天，过早的应用（起病 5 日内）推测可能需要再
次 IVIG 治疗。再次使用 IVIG 需要 注意作为大量的大分子 (IgG 分子量 16 万 ) 蛋白输
入可能使血液黏稠度异常增加。而且，仍有表现为无反应的可能，有研究表明，首次 IVIG 不
反应者为 15.4% ，重复使用的结果仍不反应者为 7.5% 。
糖皮质激素在川 崎病中的应用：众所周知，糖皮质激素是大多数血管炎治疗中最重要
的药物之一，然而，在川崎病的治疗 中是最有争议的药物，在近 30 多年中可谓几经周折。
1979 年 Kato 等应用糖皮质激 素治疗川崎病的观察，认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形
成，单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为 65% ，从此以后激素在川崎病的治疗中变成了非常
谨慎的药物。但 Cremer 等 (1988 年 ) 采用 ASA 及泼尼松龙合用治疗 KD 证实在联合
ASA 的情况下，激素没有增加冠状动脉瘤的危险。但无论如何，激素不再是 KD 的一线治疗
药物了。目前，激素只用于丙种球蛋白耐药时，与阿司匹林联合使用。剂量甲泼尼龙
30mgkg.d ， 2-3 小时内输注，连用 1-3 天。大多数情况下，应用甲泼尼龙可以使 体温迅
速下降，炎性指标也迅速恢复正常。这里说明一点，应用甲泼尼龙冲击治疗不同于急性期普
通剂量泼尼松 , 它可能直接作用于细胞膜上皮质激素受体 , 起细胞膜稳定作用 , 阻碍活
化机制为特征，其结果抑制核转录因子（ NF-κB ） , 增强 IκB, 抑制各种细胞因子 , 抑
制环氧合酶 2(COX2) 和阻断细胞凋亡诱导的强力免疫应答和炎症作用。
下面来说 TNF α拮抗剂，众所周知， KD 是一个剧烈的炎症性疾病，已经证实有 TNF-
α和IL-6的显著升高，在KD急性期时 TNF- α受体也被发现显著升高。KD模型小鼠可以
通过应用 TNF- α抑制剂避免冠脉损害，而应用 TNF- α受体-1缺陷小鼠制作同样的KD模
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型小鼠没有发生冠脉损害，更是证实了 TNF α在 KD 发病中尤其是动脉瘤形成中的重要作
用 。
那么 TNF α是怎样造成严重的血管损害呢？我们知道 TNF α是最重要的前炎症因
子，可以有效有 力的刺激NF- kb的活化从而引起细胞因子风暴式的转录合成。TNFα还可以
活化巨噬细胞促进TNF-α受体的生 成和释放。它还可以通过增加内皮层通透性和内皮细胞
及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；可以活 化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；
诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和(或)软 骨细胞产生组织降解酶。
TNF- α的拮抗剂分为两类：分别为单克隆抗体和可溶性 TNF- α受体，它们有什么差
别呢？其中英夫利昔单抗和阿达木，是TNF的单克隆抗体。它可以和可溶性的也 可以和 跨
膜性 TNF- α相结合，所以不仅可以充分结合 TNF- α，而且也可以通过补体和抗体介导的
细胞毒性作用，溶解产生 TNF- α的细胞，降低 TNF- α水平。它还可能溶解 TNF- α，因
此抑制 TNF- α与其受体的相互作用。从而体外抑制 TNF- α的下列作用：①成纤维细胞分
泌IL-26；②内皮细胞的细胞粘附分子的表达；③人中性 粒细胞与内皮细胞表面的粘附；④
人中性粒细胞产生；⑤促凝血活性。依那西普是由美国Immunex 公司经过近10年的研究开
发出的，它是人TNF- α受体Ⅱ膜外区与IgG1抗体Fc段连接形成的二聚体融合蛋白，既可
以与TNF-α结合，又增加了 稳定性，而且通过Fc段形成二聚体，比天然的单体受体对TNF-
α有更强大的亲和力。
目前，英夫利昔单抗在近 10 余年中应用较多，取得了非常好的效果，在我们自己的
患儿中 应用也取得了非常好的疗效。一般来讲，英夫利昔单抗的治疗剂量来自于对幼年特发
性关节炎和炎症性肠 病的治疗，不同的是，因为 KD 是一个自限性的病程，因此应用于 KD 的
治疗只需要一剂，而不像其他慢性病每隔 1-2 月多次应用。这也无形中就降低了药物出现
副作用的可能性，对免疫方面的影响也更小。依那西普在国际 KD 治疗中的应用报道较少，
但也已经开始了前瞻性的研究，因为从理论上讲它可能比英夫利昔单抗更 有优势，可以应用
于合并心功能不全的患儿，或减轻心脏在病程中的损害，非常值得期待。
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这些列举了一些英夫利昔单抗应用的禁忌症为例，一定要记住在应用前 认真阅读说明
书，对本药或鼠源蛋白质过敏者； 有严重的临床活动性感染者和中至重度充血性心力衰竭
(NYHA 分级为 Ⅲ-Ⅳ 级 ) 者。
这里列举了一些慎用的情况，也是提醒大家需要阅读说明书。
在应用这类药物治疗前建议， 尤其要注意这几个问题，治疗前，患者应接受结核菌素
皮试。如有潜伏期结核病，应先进行抗结核治疗。 本药静脉滴注时间不得少于 2 小时，输
液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜 ( 孔径小于等于 1.2μ
m) 。对有肝功能不全体征和症状患者，如其黄疸指数和 ( 或 ) 丙氨酶氨基转移酶升高至
正常范围上限的 5 倍以上，应停药并针对患者病情进行全面检查。乙肝病毒 慢性携带者，
使用本药之前和使用本药过程中均应监测患者病情。
下面再简要的介绍一下国 际上其他在丙种球蛋白耐药的情况下可能应用的药物。关于
这些药物的应用和研究相对较少。钙调神经磷 酸酶抑制剂联合激素：包括环孢素 A 和他克
莫司（ FK506 ）联合激素应用于难治性川崎病也报道可以取得好的疗效，可以显著降低循
环中的 CD8 淋巴细胞和 CD4 效应细胞，还有人强调环孢素 A 先用静脉后改为口服的的序
贯治疗会取得较满意的效果。而他克莫司可以减轻一些环孢素 A 的副作用。这些治疗的通
常在血管病变比较严重的患儿中选择。 阿昔单抗（ Abciximab ），是一种生物制剂，中文
别名 “ 抗血小板凝聚单克隆抗体 ” ，它可选择性阻断血小板糖蛋白 Ⅱb ／ Ⅲa 受体，
而防止纤维蛋白元、血小板凝集因子 (VWD) 、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的
血小板结合。还有乌斯他汀等，目前已经很少用到了。
前面的内容把常用的治疗川崎病的药物介绍了一下，如果出现了冠脉狭窄合并心梗怎
么办？
心梗的急性期肯定是需要积极溶栓，可以采用静脉内或冠状动脉内应用尿激酶和重组
组织纤溶酶 原激活剂。
而针对已有的冠状动脉血栓形成和冠脉闭塞的问题，我们知道冠脉瘤一旦形成，血管扩张节段的涡流形成、内皮细胞和血小板激活、血小板明显增高等解剖、免疫和血液学因素
使 KD 患儿处于发生冠状动脉血栓形成的高危状态，有必要使用抗血小板治疗直至病变消
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退。多发、复杂、或单个冠脉瘤≥ 6mm 者，加用抗凝治疗。对于约 1 ％发生永久性冠状动脉病变的患儿，如果发生狭窄、闭塞，予需心脏介人或外科手术治疗。目前，对于川崎病冠
脉瘤合并 心梗的患儿采用经皮冠状动脉腔内成形术为基础，充分利用冠状动脉内支架置入
术。 PTCA 即用经 皮穿刺方法，通过球囊充盈使靶部位血管腔扩张的一种导管介入治疗技
术．现已成为冠状动脉（靶病变） 血运重建的有效方法之一。而支架的置入只适用于较大的
儿童，在婴幼儿和学龄前儿童应用仍然受限制。 在这里提一下经皮冠状动脉腔内旋磨术，即
PTCRA ，是采用超高速的旋磨头将冠状动脉腔内斑块 磨成很多细小的碎屑而起到清除冠状动
脉管腔阻塞，扩大管腔的目的。它的适应证包括冠状动脉显著钙化 狭窄，弥漫性的狭窄病变，
狭窄病变位于 CAA 入口处，狭窄病变不能进行球囊扩张者，狭窄病变呈 蛇形，狭窄病变不
伴有血栓、陈旧旁路及左主干病变者。
冠状动脉旁路 移植术（ coronary artery bypass grafting, CABG ），适应证：经
冠状动脉造影证实：①左冠状动脉主干严重闭塞；②多支 (3 支 ) 病变，尤其是合并左心
功能不全（ EF<50% ）；③ LAD 远端严重闭塞；④心肌梗死并发症 （室壁瘤，室间隔穿孔，
急性二尖瓣关闭不全）；⑤侧支循环呈危险状态或发生再阻塞者应考虑采用冠状 动脉旁路移
植手术 ( 冠状动脉搭桥术 ) 。外科手术的前提：移植血管灌注的心肌仍具有活力。如 何来
判断心悸是否仍具有活力呢？应根据临床症状和冠状动脉造影以及负荷心电图、负荷超声心
动图、放射核素心肌显像、心室造影等检查进行综合判断。 PET 显像评估心肌活力是一个
比较好的方法，包括局部心肌灌注和葡萄糖利用的比较： 18F 脱氧葡萄糖 (18F-FDG) 用来
显示局部心肌代谢； PET 显像通过提升示血液 - 代谢不匹配区表示低灌注但具存活的心
肌。




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